熱層析在乳腺疾病診療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

史曼曼，李娟娟，孫圣榮

武漢大學(xué)人民醫(yī)院乳甲外科，湖北武漢430060

前言

乳腺疾病是臨床工作中的常見(jiàn)病癥，其發(fā)生與機(jī)體內(nèi)激素水平有一定的相關(guān)性，對(duì)女性的身心健康造成一定程度的影響。常見(jiàn)的乳腺疾病主要包括乳腺癌、乳腺腺瘤、乳腺腺病、乳腺囊腫、乳腺炎等，針對(duì)于不同疾病分類的診療建議也大相徑庭。1998年美國(guó)癌癥中心對(duì)乳腺癌病人進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)0-IV臨床分期的乳腺癌病人十年生存期分別為：95%、88%、66%、36%、7%［1］。盡可能早的檢出對(duì)延長(zhǎng)生存期有重要意義，甚至有臨床治愈的可能性。因此，對(duì)于乳腺疾病及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷，特別是乳腺癌的早期篩查顯得尤為重要［2］。目前乳腺疾病的常見(jiàn)檢出方式有彩色多普勒超聲、鉬靶、MRI以及近年來(lái)走入視野的熱層析。本文僅就熱層析在乳腺疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展予以綜述。

1 熱層析研究背景

1.1 熱成像的發(fā)展史

新陳代謝是生命現(xiàn)象的最基本特征，對(duì)于人體來(lái)說(shuō)，每個(gè)細(xì)胞也在不斷新陳代謝產(chǎn)生熱輻射。人體的任何組織都有它特定的熱輻射特征，局部的細(xì)微病變都可以影響新陳代謝導(dǎo)致熱輻射特征改變，從而被熱成像儀器捕獲［3-5］，很多情況都可以引起熱成像的改變，例如組織挫傷、燒傷、骨折、腫瘤、細(xì)菌感染、血栓等［6-8］。熱成像技術(shù)在20世紀(jì)70年代左右應(yīng)用于乳腺疾病的篩查，經(jīng)過(guò)數(shù)年的臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)熱成像的檢出準(zhǔn)確率相較于超聲、鉬靶低，并沒(méi)有達(dá)到預(yù)期理想。這可能和當(dāng)時(shí)的紅外設(shè)備、計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)不足，以及熱像圖解讀醫(yī)生匱乏等因素直接相關(guān)［9］。伴隨著熱成像技術(shù)在軍事領(lǐng)域的應(yīng)用，其硬件技術(shù)得到了改善，于20世紀(jì)90年代后期，熱成像技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅猛發(fā)展。傳統(tǒng)的熱成像系統(tǒng)僅能分析局部溫度變化，但對(duì)腫塊的大小及深度并不能進(jìn)行評(píng)判，隨后在傳統(tǒng)熱成像的技術(shù)基礎(chǔ)上，研發(fā)了紅外熱層析成像技術(shù)。

1.2 熱層析乳腺成像技術(shù)的工作原理

通常情況下，包括乳腺在內(nèi)的機(jī)體局部病變首先是出現(xiàn)局部組織的新陳代謝異常，那么局部的熱輻射也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的改變，這種熱學(xué)變化是早于組織學(xué)形態(tài)改變的。對(duì)于惡性腫瘤或者炎癥來(lái)說(shuō)，局部的血流速度和糖代謝相應(yīng)增高，造成局部相應(yīng)的血管生成或改變［10-11］。熱層析成像技術(shù)以熱輻射（新陳代謝的產(chǎn)物）為研究對(duì)象，通過(guò)儀器的紅外探測(cè)器接收到乳腺表面的熱輻射，應(yīng)用黑體輻射理論得到乳腺體表的溫度分布曲線；再以Pennes生物傳熱理論為基本原理，通過(guò)乳腺體表熱輻射分布得到乳腺組織的熱輻射分布信息；從而獲取病變組織局部的熱源深度、分布、熱輻射值等信息，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，判斷病灶的性質(zhì)、部位等，為臨床工作提供依據(jù)。熱層析成像系統(tǒng)不僅可以定性分析人體局部組織的溫度異常，還可以通過(guò)三維重建、逐層掃描獲取熱源強(qiáng)度與深度的關(guān)系［12-14］。Shi等［12］根據(jù)34 977例病人的Q-r曲線，大致歸納總結(jié)出良惡性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，曲線15°～30°認(rèn)為良性腫塊可能性大，30°～45°認(rèn)為惡性狀況可能性大，小于15°認(rèn)為正常腺體可能性大，大于45°認(rèn)為乳腺炎癥可能性大。

2 熱層析在乳腺疾病中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 熱層析在乳腺疾病檢出中的應(yīng)用

目前臨床上常用的乳腺疾病檢出方式包括乳腺彩色多普勒超聲、鉬靶、MRI以及熱層析。乳腺多普勒超聲在臨床工作中扮演重要角色，對(duì)軟組織有較強(qiáng)的組織分辨能力，可以較準(zhǔn)確檢出腫塊，根據(jù)腫塊形態(tài)、大小、方位（縱橫比）、內(nèi)部回聲模式、腫塊后方回聲特點(diǎn)、邊界清晰度、鈣化情況等作出腫塊性質(zhì)的初步診斷；對(duì)于懷疑惡性腫瘤的患者還可以看局部血供情況，提供鑒別或診斷依據(jù)。歐美對(duì)于乳腺癌篩查最重要的方式是鉬靶，鉬靶對(duì)于較大乳房、脂肪型乳腺具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于局部微小鈣化為唯一表現(xiàn)的T0期病人，也可以早期發(fā)現(xiàn)。MRI價(jià)格昂貴并不作為首選手段，多用于隱匿性乳腺癌的排查方式。

乳腺良性、惡性腫瘤的根本差別在于局部病變組織的病理分型。乳腺良性病變是由成熟細(xì)胞組成或乳腺腺體的分泌或增生引起，生長(zhǎng)較緩慢，相對(duì)來(lái)說(shuō)局部組織代謝相較周圍組織稍高［3,15］。惡性腫瘤由未成熟細(xì)胞組成，細(xì)胞代謝活躍、生長(zhǎng)迅速，為滿足惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)需求，局部血流速度增快，該生理、病理現(xiàn)象作為熱層析診斷乳腺疾病的依據(jù)。Yao等［16］對(duì)2 036名病人進(jìn)行超聲、鉬靶、熱層析檢查，對(duì)比檢出效果，準(zhǔn)確度分別為90.70%、93.56%、91.70%，敏感度分別為83.1%、78.3%、84.4%，特異度分別為93.1%、98.0%、94.0%，認(rèn)為鉬靶對(duì)于乳腺腫塊檢出的準(zhǔn)確度上高于彩超和熱層析（χ2=11.41,P=0.001；χ2=4.94,P=0.026），但后兩者間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.245）；該研究中對(duì)于腫塊直徑小于2 cm的853例病人的乳腺腫塊檢出效果也進(jìn)行比較，對(duì)比超聲、鉬靶、熱層析檢查，準(zhǔn)確度分別為95.8%、96.1%、97.1%，敏感度分別為86.3%、80.8%、90.4%，特異度分別為96.6%、97.6%、97.8%，熱層析的準(zhǔn)確度明顯高于超聲及鉬靶（χ2=7.664,P=0.022），認(rèn)為熱層析對(duì)于乳腺腫塊檢出效果不劣于超聲，對(duì)于腫塊直徑小于2 cm的早期癌癥病人，熱層析顯示了其獨(dú)特的檢出優(yōu)勢(shì)。Rassiwala等［17］對(duì)1 008例病人進(jìn)行熱層析檢查，其敏感度為97.6%、特異度為99.17%、陽(yáng)性檢出率為83.67%、陰性檢出率為99.89%。何玉霜等［18-19］關(guān)于彩超與熱層析的非劣效性研究中，認(rèn)為熱層析對(duì)于乳腺癌的診斷不劣于超聲檢查（P＜0.001）。另外，李俊來(lái)等［20］對(duì)熱層析溫度分布進(jìn)行研究，圖像顯示惡性、良性病灶與對(duì)側(cè)乳腺區(qū)域平均溫差分別為（1.9±0.3）℃、（0.7±0.2）℃，局部代謝導(dǎo)致的溫度改變差異明顯（P＜0.01）。

大量研究表明［16-22］，熱層析對(duì)于乳腺檢出效能至少不劣于超聲、鉬靶。熱層析還具有無(wú)接觸、無(wú)輻射、操作時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，另外熱層析相對(duì)學(xué)習(xí)曲線要求較低，可以作為乳腺腫塊體檢的有效輔助檢查手段。

2.2 熱層析在新輔助化療（NAC）乳腺癌病人中的應(yīng)用

對(duì)于局部晚期或有保乳需求的乳腺癌病人需要NAC進(jìn)行腫塊減期，根據(jù)穿刺組織的病理分型選擇化療方案，但不同的化療方案對(duì)不同的瘤體效果不一［23-24］。病理活檢、CT、MRI、PET、超聲造影等評(píng)價(jià)效果相對(duì)可靠，但是受輻射、創(chuàng)傷性、經(jīng)費(fèi)問(wèn)題并不適合每周期NAC后的療效評(píng)估。目前臨床上多用外科觸診、超聲，臨床觸診存在較大的主觀因素及測(cè)量誤差，超聲僅限于二維水平，同時(shí)對(duì)乳腺惡性腫瘤的腫塊代謝情況是否改變無(wú)法評(píng)估。另外NAC部分治療周期后可能出現(xiàn)的腫塊纖維化、腫塊內(nèi)部組織壞死，彩超、MRI等影像學(xué)手段以及外科觸診都無(wú)法進(jìn)行腫塊退縮模式的精準(zhǔn)評(píng)估，而熱層析可以反應(yīng)腫瘤的代謝狀況，評(píng)估腫塊對(duì)化療的反應(yīng)效果以及化療期間腫塊功能及形態(tài)學(xué)的變化。

我科嘗試將熱層析運(yùn)用于乳腺癌病人NAC后療效評(píng)估，對(duì)進(jìn)行4周期以上的44例病人進(jìn)行研究，通過(guò)熱成像圖、腫塊處血管分布、Q-R曲線、雙側(cè)對(duì)稱區(qū)域溫差等特征進(jìn)行評(píng)估，直觀地將瘤體的變化予以呈現(xiàn)［25］。如圖1所示，48歲的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病人，評(píng)估后行NAC，圖1a、圖1b所示為化療前的熱層析評(píng)估，圖1c、圖1d所示為第4周期化療結(jié)束后的熱層析評(píng)估，可見(jiàn)4周期化療結(jié)束后無(wú)論是左乳外側(cè)病變局部代謝還是局部血管都較之前明顯好轉(zhuǎn)。但是研究數(shù)目較少、腫瘤本身的異質(zhì)性等都可能使實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在偏倚，但仍為乳腺癌NAC后化療療效評(píng)估提供了思路，對(duì)于化療無(wú)效病人早期更換化療方案給予提示。

圖1 乳腺癌病人新輔助化療療效Fig.1 Efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

3 討論與結(jié)語(yǔ)

隨著乳腺疾病發(fā)病率的增加以及治療技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于乳腺疾病的檢出方式有了更高的要求。臨床上較常用的超聲，對(duì)于乳腺腫塊檢出效果好、準(zhǔn)確率較高，且無(wú)輻射、操作較簡(jiǎn)單，但是有較高的主觀性判斷，對(duì)于超聲科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)要求高。對(duì)于40歲以上的女性建議行鉬靶檢查，鉬靶對(duì)于乳腺腫塊的鈣化有極高的識(shí)別度，特別是對(duì)于局部微小鈣化為唯一改變的T0期病人，另外操作簡(jiǎn)單、檢出效果較好，但其為輻射性操作、病人偶感不適、有年齡建議，不適用于所有病人，另外對(duì)于致密型腺體病人，存在較高的假陰性率［26］。由于MRI操作較復(fù)雜、價(jià)格較高，不能作為乳腺常規(guī)檢查方式。

針對(duì)上述臨床常用的檢查方式來(lái)說(shuō)，他們的共同點(diǎn)都是局限于乳腺腫塊形態(tài)學(xué)的改變，而熱層析是通過(guò)檢測(cè)熱輻射體現(xiàn)了乳腺腫塊功能學(xué)的改變，通過(guò)獲取熱量改變得出結(jié)論，不但對(duì)于乳腺腫塊檢出的準(zhǔn)確度與特異度不劣于超聲和鉬靶，還可以監(jiān)測(cè)NAC病人化療療效，早期發(fā)現(xiàn)化療效果不佳的病人從而更換治療方案。另外相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為熱層析對(duì)于乳腺癌的早期篩查提供了數(shù)據(jù)支持，試驗(yàn)進(jìn)行三陰型裸鼠乳腺癌造模，超聲和熱層析同時(shí)對(duì)裸鼠監(jiān)測(cè)，判斷成瘤情況，熱層析在第5天的時(shí)候觀察到不同于周圍組織的代謝變化，超聲在第9天檢測(cè)到病變［27］。

熱層析在臨床工作中的應(yīng)用取得突破性進(jìn)展，但仍有一些問(wèn)題需要解決。熱層析對(duì)于乳腺腫塊檢出沒(méi)有臨床規(guī)范與指南，仍處于大數(shù)據(jù)摸索中；其次熱層析相對(duì)于傳統(tǒng)熱成像加入了深度與熱強(qiáng)度的關(guān)系，但在乳腺定位及乳腺腫塊大小測(cè)量方面仍需改進(jìn)；由于熱層析與溫度、局部血供密切相關(guān)，那么對(duì)于腋窩淋巴結(jié)腫大的患者，受腋窩局部動(dòng)靜脈等血管密集的影響，對(duì)腋窩腫大淋巴結(jié)性質(zhì)的評(píng)估影響較大，特別是腋窩腫大淋巴結(jié)為唯一表現(xiàn)的隱匿性乳癌；乳腺癌病人腫塊較大時(shí)，腫塊內(nèi)部可能有組織壞死，造成導(dǎo)致局部溫度相對(duì)較低，怎樣評(píng)估乳腺腫塊內(nèi)部壞死情況也是需要解決的問(wèn)題。

綜上所述，熱層析雖有部分問(wèn)題需要改進(jìn)，但仍為乳腺疾病的臨床診療提供了個(gè)體化依據(jù)，為乳腺癌早期篩查提供新的輔助選擇。