幽門螺桿菌根除治療后再感染的危險因素分析

劉崇霞 趙小軍 翁鵬娟 高愛華*

中國人民解放軍75600部隊醫院綜合臨床科1(518048) 解放軍空軍第九八六醫院干一科2

背景：幽門螺桿菌(Hp)為世界上流行較為廣泛的慢性致病菌之一，根除治療后極易復發。目的：探討Hp感染者接受根除治療后再感染的危險因素。方法：本研究為前瞻性隊列研究，選取2012年1月—2014年1月于解放軍空軍第九八六醫院行14C-尿素呼氣試驗確診為Hp感染的803例患者。所有患者成功根除Hp后隨訪3年，記錄隨訪期內Hp再感染情況。以單因素分析以及多元Logistic回歸模型分析Hp再感染的危險因素。結果：共721例患者完成隨訪，Hp再感染率為8.7%。單因素和多元Logistic回歸分析顯示，年齡、消化性潰瘍、牙周炎以及長期使用抗菌藥物為Hp再感染的獨立危險因素，發酵乳制品、水果、蔬菜攝入為預防Hp再感染的保護性因素。結論：根除Hp后仍具有再感染的風險，臨床治療時應積極控制其危險因素，從而降低Hp的再感染風險。

幽門螺桿菌(Hp)為世界上流行較為廣泛的慢性致病菌之一，因其可在黏膜組織大量繁殖，不僅能引發消化道炎癥和潰瘍性疾病，還具有致癌風險，已被世界衛生組織列為Ⅰ類致癌原。流行病學研究表明，Hp全球自然人群的感染率超過50%，在我國Hp的感染率為40%～90%，平均59%[1]。感染Hp后，機體一般難以自行清除，多造成終身感染，因大多數抗菌藥物在胃內低pH值環境中的活性降低且不能穿透黏液層到達細菌處，導致Hp根除治療后極易復發[2]。本研究采用前瞻性研究設計，分析721例感染Hp并成功根除者的臨床資料以及隨訪數據，旨在探究可能影響Hp再感染的危險因素，以期為臨床Hp感染相關疾病的治療以及Hp再感染的預防提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年1月—2014年1月于解放軍空軍第九八六醫院消化內鏡中心通過14C-尿素呼氣試驗確診為Hp感染并隨后接受根除治療轉陰的患者803例，其中男性458例，女性263例；年齡21～72歲，平均(47.2±14.5)歲。納入標準：①首次診斷為Hp感染，且經規范Hp根除治療后復查確定已根除1年以上；②病例資料和調查表填寫完整；③完成3年隨訪，每年復查一次或患者出現癥狀就診時隨機檢查，定期復查前2～4周未服用影響呼氣試驗結果的藥物。排除標準：①同時伴有心、腦、腎等重要臟器功能障礙者；②腫瘤患者；③接受1次以上 Hp 根除治療者。本研究隨訪截止日期為2017年1月31日，所有患者隨訪3年。

二、方法

1. 根除方案：所有患者接受四聯療法行Hp根除，枸櫞酸鉍鉀220 mg bid(餐前30 min服用)+阿莫西林1 000 mg bid(餐后即服)+甲硝唑400 mg tid(餐后即服)+奧美拉唑20 mg bid(餐前30 min服用)，療程2周。治療結束4周后，患者再次接受14C-尿素呼氣試驗(試劑盒購自深圳市中核海得威生物科技有限公司)，結果顯示陰性判定為成功根除Hp。

2. Hp再感染的診斷：隨訪時定期復查或患者出現癥狀就診時，給予14C-尿素呼氣試驗，結果陽性為Hp再感染，可伴或不伴有胃部癥狀。

3. 資料收集：對入選者的原始病案以及治療后的隨訪數據進行整理和分析。統計患者的人口學資料以及疾病相關信息，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、婚姻狀況、配偶Hp感染情況、文化程度、職業、飲食習慣、口腔衛生、用藥史、詳細的基礎合并癥等。

牙周炎診斷標準[3]：①牙周袋大于3 mm，并有炎癥，多有牙齦出血；②臨床附著喪失；③牙周袋探診后出血；④牙槽骨有水平型或垂直型吸收；⑤晚期牙松動或移位。

三、統計學分析

結 果

一、患者的一般資料

納入的803例患者中，共721例完成隨訪，其中63例出現再感染，Hp三年的再感染率為8.7%。721例成功根除Hp者的一般情況見表1。

二、Hp根除治療后再感染的影響因素的單因素分析

單因素分析顯示，年齡、酗酒、吸煙、咖啡、發酵乳制品、水果、蔬菜攝入、消化性潰瘍、牙周炎以及長期使用抗菌藥物(連續服用6個月以上，每日服用1次以上)為Hp再感染的主要影響因素(P<0.05)，其中發酵乳制品、水果、蔬菜攝入為保護性因素，其余為危險因素(表2)。

三、Hp根除治療后再感染的影響因素的多元Logistic回歸分析

多元Logistic回歸分析結果顯示，在校正性別、婚姻狀況、文化程度、職業、配偶Hp感染的前提下，年齡、發酵乳制品、水果、蔬菜攝入、消化性潰瘍、牙周炎以及長期使用抗菌藥物為影響Hp根除治療后再感染的獨立因素(P<0.05)，其中發酵乳制品、水果、蔬菜攝入為保護性因素，其余為危險因素(表3)。

表1 721例成功根除Hp者的一般情況

表2 Hp根除治療后再感染的單因素分析

表3 Hp根除治療后再感染影響因素的多元Logistic回歸分析

討 論

Hp是一種微需氧的革蘭陰性細菌，特異性定居于人體胃上皮細胞或食管、十二指腸的胃化生上皮細胞，其最早由澳大利亞學者Warren和Marshall于1983年發現。Hp治療中容易出現因原菌株未被徹底殺滅而再燃以及再感染的現象[4]，進一步了解根除治療后的再感染情況及其危險因素對制訂Hp相關疾病的防治策略具有重大意義。Hp再燃主要是由于根除治療不徹底，隱藏在組織深處或被藥物暫時抑制活力的菌株在停藥一段時間后重新繁殖，其發生早于再感染[5]。故本研究選取根除療法停藥1年后經復查仍保持陰性者作為再感染的隨訪對象，可避免再燃與再感染的混淆。本前瞻性隊列研究納入了803例成功根除Hp的患者，其中721例完成隨訪，結果顯示63例出現再感染，Hp三年再感染率為8.7%，與既往報道結果基本一致[6-7]。

既往研究顯示，多種因素可影響Hp根除治療后的再感染，包括遺傳因素、人口學因素以及生活方式[6,8]。年齡與Hp感染的相關性已被多項研究證實[6,9-11]。本研究對象并未包含兒童，但隨著年齡的增長，Hp再感染風險逐漸增加。有研究[9,12]發現，長期吸煙和飲酒者為Hp感染的高危人群。吸煙和飲酒均能引起血管收縮，影響胃黏膜血供和細胞修復能力，且吸煙可刺激胃酸分泌，誘發消化道潰瘍，可能為引發Hp感染和再感染的重要原因。本研究中，吸煙和酗酒均會導致Hp再感染風險增加，但在校正性別、職業等相關因素后，吸煙的OR值改變程度較大，考慮可能與性別、職業等因素存在交互作用，故并不能認為吸煙、酗酒為Hp再感染的獨立危險因素。飲茶以及咖啡等生活習慣與Hp感染以及再感染之間的關系目前尚無定論。本研究結果顯示飲茶對Hp再感染無明顯影響，經常飲用咖啡可能為導致Hp再感染的危險因素，但由于我國日常飲用咖啡者并不多，且多元Logistic回歸分析校正相關因素后，咖啡攝入的風險系數變化較大，因此暫不能認為咖啡攝入為導致Hp再感染的獨立危險因素。此外，近年研究認為消化系統疾病史和口腔衛生為Hp再感染的危險因素之一[6,13]。本研究中，消化性潰瘍和牙周炎為導致Hp再感染的獨立危險因素，消化性潰瘍患者Hp再感染風險為不伴有消化性潰瘍患者的1.91倍，牙周炎患者Hp再感染風險為不伴有牙周炎患者的3.5倍。另有研究報道，濫用抗菌藥物和隨意延長服藥時間是產生Hp耐藥的重要原因，這也是導致部分長期服用抗菌藥物者Hp根除困難和根除后易于發生再感染的重要原因之一[14]。本研究中，長期使用抗菌藥物者Hp再感染風險增加了2.2倍，為Hp再感染的獨立危險因素之一。

國外有研究[15]表明，大量攝入益生菌乳桿菌和水果蔬菜來源的抗氧化劑(維生素C)能降低Hp再感染風險。本研究中，適量食用發酵乳制品可使Hp再感染風險下降59%，適量食用水果和經常食用蔬菜可使Hp再感染風險分別下降67%和46%。

綜上所述，高齡、發酵乳制品、水果、蔬菜攝入、牙周炎、消化性潰瘍以及長期使用抗菌藥物為影響患者Hp根除治療后再感染的獨立因素，其中發酵乳制品、水果、蔬菜攝入為保護性因素，其余為危險因素。建議臨床將具備危險因素的患者列為重點觀察對象，并予以積極有效的干預治療措施，以提高Hp根除率，預防再感染的發生。本研究的優點在于隊列研究避免了因對照選擇失當帶來的偏倚，且采用多元Logistic回歸評估風險，故結論較為可靠，對臨床預防Hp根除治療后再感染具有一定的參考價值。但本研究的缺陷在于本研究為單中心研究，且隨訪時間相對較短。