女性阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者睡眠期頦舌肌肌電的研究

張 巖 劉振華 趙英姿 王尊奇 趙永俊 湯明璐 王富敏 賈珊珊

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠障礙，其主要的致病因素包括由于上氣道解剖結構不良造成的空間狹窄，神經肌肉驅動不足，上氣道腔內負壓增高以及咽腔外部脂肪的增多等[1]。概括起來就是上氣道解剖結構的異常和上氣道擴張肌張力大小的變化造成的OSAHS 患者睡眠時反復出現上氣道塌陷，導致其間歇性低氧血癥、高碳酸血癥等。這些可對機體產生一系列全身危害如加重或誘發心腦血管疾病、糖尿病、癲癇、性功能障礙等，也影響了多種激素的分泌。

大多數OSAHS 患者有不同程度的上氣道解剖結構異常，但仍有部分患者并無明顯結構異常。在睡眠期間，頦舌肌肌電活性可能會增加到足以防止覺醒期間咽部塌陷的水平，頦舌肌肌電圖的斜率顯著高于而其他咽喉部肌肉，咽喉部非頦舌肌的肌電活性并無明顯改變[2，3]。研究發現假如沒有神經肌肉功能因素的作用，僅有1/3 的睡眠呼吸暫停可用解剖因素解釋其原因[4]。上氣道擴張肌（頦舌肌）肌電活性的改變是引發OSAHS 發病的重要機制。有流行病學研究（30 歲~60 歲）顯示，OSAHS 女性發病率約為2%，為男性的一半，對絕經后女性應用雌激素可使OSAHS在其人群中的發病率恢復至絕經前水平，且頦舌肌活性也有所增強[5，6]。由此筆者猜想，頦舌肌肌電活性與性激素水平是否具有一定的相關關系。以往針對OSAHS 患者頦舌肌肌電的研究以男性居多，為了進一步探討頦舌肌肌電與OSAHS 發生發展的關系，2017年3月~2018年3月，筆者觀察了OSHAS 女性患者睡眠時頦舌肌肌電水平的變化情況。

資料和方法

1.受試對象：病例選擇標準：觀察組選自山東省立醫院睡眠監測中心及口腔正畸科經PSG 診斷的女性OSHAS 患者30 例，年齡（46.60±12.41）歲，BMI（27.57±5.49）kg/m2。多導睡眠儀檢測睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥10，臨床表現為夜間打鼾、低通氣乃至呼吸暫停，以及白天嗜睡等癥狀。對照組選自山東省立醫院查體中心接受體檢的健康查體者30 例，年齡（43.27±13.24）歲，BMI（25.72±2.53）kg/m2，AHI＜1.5 且無夜間睡眠打鼾或其他呼吸睡眠障礙的臨床癥狀。兩組年齡、BMI 比較無統計學差異，具有可比性。排除標準：①合并口鼻咽喉部疾病等可能導致氣道阻塞的因素；②嚴重心、肺功能不全；③甲狀腺疾病、糖尿病等全身性內分泌及代謝性疾病；④明顯的顱面部畸形（如小下頜）；⑤受檢前3個月內服用過激素類藥物。

2.睡眠監測及頦舌肌肌電采集：采用多導睡眠監測儀監測睡眠，下頜表面電極法實時測量頦舌肌肌電，二者的監測同步進行。所有受試者必須在睡眠狀態下進行至少7h 監測，在進入睡眠監測室前4小時內不要攝入酒精或咖啡因。多導睡眠監測儀為飛利浦Alice 5 和康迪Compumedics E-series 系列產品，以基礎睡眠診斷蒙太奇安置電極，口鼻氣流采用壓力和熱敏雙傳感器，血氧飽和度采用Nonin 或Masimo 指部探頭。所有睡眠分期、呼吸事件的判定及下頜頦舌肌肌電采集操作均由睡眠實驗室的熟練技術員按照美國睡眠醫學會2016 版指南（AASM manual2.3）的規則完成。檢測指標包括AHI、覺醒指數、睡眠效率、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度等。

3.頦舌肌肌電活性的測量和評價：為了便于對比每個睡眠周期以及覺醒時的肌電活性，筆者將整個睡眠監測劃分為穩定狀態與不穩定狀態。所謂的穩定狀態是指任意一段30 秒的連續睡眠監測記錄處于同一個睡眠周期，肌電信號、血氧飽和度、呼吸氣流保持平穩，PSG 信號及現場視頻觀察無肢體運動，OSAHS 患者無呼吸暫停、低氧、低通氣等呼吸事件的發生。此外，在OSAHS 患者呼吸事件發生的前后10 秒也被筆者歸為睡眠的不穩定狀態。為了排除對于肌電結果不必要的干擾，筆者只分析睡眠穩定狀態時的肌電數據。在統計時，筆者對每位受試者隨機截取睡眠監測片段，這些片段分別來自于清醒期（W 期）、N1 期、N2 期、N3 期和REM 期的穩定狀態（W 期為閉眼平靜呼吸狀態），每個片段時長10秒，每人每個睡眠周期截取20 個片段，然后編寫代碼對其中的頦舌肌肌電波形進行大數據運算。

頦舌肌肌電活性可通過測量其波形振幅進行評價，即通過計算截取的原始肌電波形的均方根振幅（Root Mean Square Amplitude，RMS Amplitude），對各周期的表面肌電活性進行比較。均方根振幅反映了一定時間內肌肉放電的平均水平。

4.統計學方法：采用SPSS20.0 統計軟件。計量資料采用±s 表示，使用獨立樣本t檢驗及非參數檢驗分析兩組之間的差異。相關性分析采用Pearson 相關。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組研究對象頦舌肌肌電活性的比較：通過對兩組研究對象各睡眠周期頦舌肌肌電數據的計算，筆者發現，觀察組頦舌肌肌電活性在慢波睡眠階段（N3 期）及清醒期有明顯升高，與對照組相比其差異有統計學意義（P＜0.01）；在快動眼睡眠期（REM期）有所降低，與對照組相比其差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組研究對象各睡眠周期頦舌肌肌電均方根振幅（t檢驗，單位：μV）

為了減少誤差，筆者分別計算了穩定睡眠狀態時各睡眠期吸氣相和呼氣相波幅的峰值，結果顯示吸氣相與呼氣相的肌電峰值無統計學差異。此實驗結果在一定程度上反映了兩組在不同睡眠周期頦舌肌肌電的變化趨勢，但不同個體間的肌電值差異較大，為了更加直觀的比較各睡眠周期頦舌肌肌電活性的變化情況，筆者通過肌電數值計算了每個受試者不同睡眠周期之間的肌電變化幅度，再將此變化進行比較，百分數值越高代表變化幅度越大。通過比較各個睡眠周期相對清醒期的肌電變化，發現觀察組相較對照組的變化有顯著差異，出現整體降低趨勢。同時，進一步比較兩組在N2 期、N3 期及R 期之間的肌電變化情況（表2），顯示相對對照組，觀察組的N3 期和R 期肌電都比N2 期有大幅變化，具有統計學意義（P＜0.01）。

2.相關性分析（r 代表Pearson 相關系數）：通過SPSS Statistics 20 軟件對觀察組和對照組的睡眠監測指標進行相關性分析（表3、4），筆者發現代表睡眠呼吸暫停病情嚴重程度的AHI 指數及最低血氧飽和度均與頦舌肌在N3 期、R 期、清醒期肌電具有顯著相關性（P＜0.05），見表3、4。

表2 睡眠周期之間肌電活性大小比較（t 檢驗）

表3 AHI指數與主要睡眠監測指標的相關性

表4 最低血氧飽和度與主要睡眠監測指標的相關性

討 論

胡寶明等通過口外表面電極定量分析下頜肌電活性[7]，發現其變化規律能基本反應上氣道擴張肌（主要指頦舌肌）活性的變化規律，且為無創操作，患者容易接受，戴用后更容易入眠，可與多導睡眠監測（PSG）同步，具有良好的有效性與可重復性。

一項針對成年男性的研究發現，中年健康男性的上氣道功能雖然優于同性別的OSAHS 患者，但弱于年輕健康男性[8]。肥胖對于OSAHS 患者病情嚴重程度的影響已經確定。肥胖對于OSAHS 疾病的促進作用亦被大量文獻所證實。本實驗在排除年齡和體重因素對結果的影響后發現，相比健康女性，患有OSAHS 的女性在清醒期頦舌肌肌電活性有明顯升高，REM 期OSAHS 女性患者頦舌肌肌電活性則有明顯降低。

Fogel 等人的研究表明[8]，相比于健康成人，在清醒狀態下的OSAHS 患者，其頦舌肌有更高的肌電活性，但入睡以后又出現了更大幅度的降低，他同時指出，初始睡眠時上氣道肌肉活性的降低是由于缺乏一個“覺醒”刺激，而不是對上氣道負壓回應的減少，在OSAHS 成年患者中，這種覺醒刺激的作用比健康成年人更強。研究發現，OSAHS 患者的病情在REM 期會更加嚴重，而慢波睡眠（SWS）即N3 期有著長時穩定的呼吸，很少發生呼吸阻塞[9，10]。有最新的研究在比較了N2 期與N3 期頦舌肌肌電后通過頻域分析發現，N3 期肌電的復合峰值密度高于N2期[11]。雖然OSAHS 病人的病情嚴重程度及AHI 指數不同，但是他們的頦舌肌肌電活性在不同睡眠周期的變化規律具有一致性，即隨著睡眠周期的變化而改變[12]。有研究表明[13]：REM 期頦舌肌的肌電活性明顯小于NREM 期，而這個時期頦舌肌肌張力降低和是否患有OSAHS 無關[14]，OSAHS 患者此期發生呼吸暫停的時間更長，最低血氧飽和度下降得更低。因此，此時上氣道擴張肌（頦舌肌）張力的降低，可能使這個睡眠周期OSAHS 更為嚴重。而OSAHS 患者在清醒期，頦舌肌運動中樞傳導性相比健康成年人有所增加[15]。

本實驗與以上研究結論基本相同。本實驗針對女性OSAHS 患者頦舌肌肌電的測量結果顯示：其清醒期、REM 期和N3 期的肌電活性均有顯著改變，具體表現為清醒期及N3 期頦舌肌肌電活性有明顯升高，REM 期有所降低。在本實驗對肌電的測量中，由于年齡跨度較大以及每個人骨骼的解剖形態以及皮膚、脂肪厚度的差異，可能會對電極安放造成不同的影響，這都會對表面肌電的測量結果產生影響，這種局限性是我們不得不承認的。因此，筆者通過肌電數值計算了每個受試者不同睡眠周期之間的肌電變化幅度，將之進行比較，發現觀察組相較對照組在各個睡眠周期相對清醒期的變化出現整體降低趨勢。與國外近期觀查結果[16]相近，觀察組在清醒期的頦舌肌肌電顯著較高，為此筆者進一步比較了兩組在N2 期、N3 期及R 期之間的肌電變化情況，顯示女性OSAHS 患者頦舌肌在REM 期的肌電活性顯著小于NREM 期，N3 期相較于N2 期的升高亦有統計學意義。有研究解釋健康成人REM 期頦舌肌肌電活性的降低的原因是，相較于N2 期，此期單個運動單元（single motor unit，SMU）活動明顯減少[17]。而本實驗中女性OSAHS 患者N3 期肌電活性有顯著增強，則可能是由于此期氣道阻塞的頻率低于輕度睡眠N2 期。

由于臨床上有些OSAHS 患者的AHI 增高和最低血氧飽和度的降低程度并不平行，目前推薦以AHI 為標準對OSAHS 病情程度評判，注明低氧血癥情況。OSAHS 患者睡眠時血氧飽和度的改變對其疾病嚴重程度的影響不可忽視。國內研究發現[18]，隨著低氧活動的進行，小鼠頦舌肌肌纖維類型可發生有規律的轉化，從而影響其功能。本實驗中，最低血氧飽和度與慢波睡眠和快動眼睡眠階段的頦舌肌肌電活性均有顯著的相關關系。

目前有大量研究支持頦舌肌肌電活性與血清雌激素水平有關。有基礎研究指出17β-雌二醇可通過調節缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達對頦舌肌起到保護作用[19]。侯玉霞等[20]通過對雌性大鼠頦舌肌肌功能的研究發現，去除卵巢的雌性大鼠頦舌肌電和收縮功能有明顯降低。國外最新研究也證實[21]，肌電頻率的測量結果受到雌激素波動的影響。但是頦舌肌肌電活性與血清性激素水平的相關關系以及其中是否存在某種內在作用機制仍有待于進一步的研究探索。