腦白質疏松患者腎功能不全與血漿同型半胱氨酸的相關性研究

徐暢，徐俊，張志宇，孫奕，黃丹青，王變榮

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）是指腦室周圍及皮質下腦白質的斑點狀或斑片狀改變，在老年人群發病率高，是腦小血管病常見類型之一，因其增加老年人群卒中、認知功能障礙、情感障礙及死亡的風險而受到臨床重視[1-2]。近年研究認為HHcy是動脈粥樣硬化和腦血管疾病的危險因素，而腎功能與Hcy代謝密切相關。研究發現慢性腎功能不全患者發生腦血管病風險增高[3-4]。目前關于LA的二級預防及治療尚未形成完善策略，慢性腎功能不全是否為LA危險因素尚未得到一致認可。

本研究以南京醫科大學附屬老年醫院神經內科收治的186例LA患者為研究對象，探討LA合并腎功能不全與血漿Hcy水平的相關性，以期為LA合并腎功能不全患者預防及治療提供參考。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象和分組 本研究為回顧性研究。收集2015年4月-2017年12月于南京醫科大學附屬老年醫院神經內科就診的LA患者為研究對象。

根據病歷記錄的生化檢測及病史診斷患者是否存在腎功能不全，根據C r 水平，通過Cockcroft-Gault公式估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：eGFR=（140-年齡）×體質量/[0.818×Cr（μmol/L）]，女性按計算結果×0.85，以eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）為合并腎功能不全；頭顱MRI診斷LA。LA合并腎功能不全者為觀察組；腎功能正常的單純LA患者為對照組。

所有入組患者均排除急性腦血管病、非血管因素（感染、免疫、中毒、多發性硬化等）導致的腦白質病變者，藥物性腎功能損傷、不能完成頭顱MRI檢查者，正在服用維生素B12、葉酸等影響Hcy代謝者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 記錄患者一般臨床資料，包括性別、年齡、體重；既往病史和個人史包括高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史及吸煙史；收集患者血液檢查指標，包括Cr、BUN、UA、HbA1c、TC、LDL-C及Hcy。

1.2.2 LA檢測及評分 所有患者均完成3.0T頭顱MRI檢查，并進行Fazekas量表評分。腦白質高信號包括腦室旁高信號（periventricular hyperintensities，PVH）及深部白質高信號（deep white matter hyperintensities，DWMH），按Fazekas分級對T2-液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）的圖像進行分級。PVH：0級，無病變；1級，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2級，病變呈光滑的暈圈；3級，不規則的腦室旁高信號，延伸到深部白質。DWMH：0級，無病變；1級，點狀病變；2級，病變開始融合；3級，病變大面積融合。

1.2.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件。計量資料符合正態分布，以（表示，計數資料以構成比（%）表示。先對各變量做單因素分析，正態分布的計量資料采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。對Cr和Hcy水平進行Pearson相關分析；本研究以LA合并腎功能不全為因變量，以年齡、TG、LDL-C、HbA1c、Hcy、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共入組186例LA患者，其中合并腎功能不全者74例為觀察組，腎功能正常者112例為對照組。2組患者年齡、性別無明顯差異，高血壓病、糖尿病、高脂血癥比例差異無統計學意義，觀察組吸煙比例較對照組升高，觀察組Cr、BUN、UA及Hcy水平明顯較對照組升高，差異有統計學意義（表1）。

2.2 2組腦白質疏松評分比較 觀察組Fazekas總評分及深部Fazekas評分較對照組高，差異有統計學意義，2組間腦室旁Fazekas評分差異無統計學意義（表2）。

2.3 生化指標、腎功能及LA之間的相關性Pearson相關分析分析顯示，Hc y水平與Fazekas總評分呈正相關（r=0.202，P=0.027），其中H c y 水平與深部L A 評分呈正相關（r=0.215，P=0.018），與腦室旁LA評分呈正相關性（r=0.204，P=0.026）。Hcy與Cr水平呈正相關（r=0.458，P=0.000），與UA水平呈正相關（r=0.229，P=0.010），與BUN水平呈正相關（r=0.178，P=0.046）。Fazekas評分與Cr、BUN及UA水平均無相關性。本研究中，Fazekas評分與HbA1c、TC、LDL-C亦無相關性。

2.4 LA患者合并腎功能不全危險因素分析通過多因素Logistic回歸分析篩查LA患者合并腎功能不全的危險因素，結果顯示，Hcy（OR4.165，95%CI1.138～15.249，P=0.031）是LA合并腎功能不全的獨立危險因素（表3）。

3 討論

LA是老年人常見病，并且隨著年齡增加發病率也呈增高趨勢，年齡每增加10歲，LA的發病率上升2～3倍[5]。LA可導致老年患者認知功能障礙、情感障礙、步態異常和共濟失調等臨床癥狀，并與缺血性卒中的發生、復發及預后有緊密關系，對老年人生活質量造成了嚴重影響，甚至增加了老年人群的死亡率[6-7]。目前關于LA的發病原因仍不甚清楚，LA的發生、發展可能與小血管病變和血流動力學障礙有關[8]。近年研究表明腎功能不全可能是腦血管病的危險因素，一項研究分析表明腎功能不全是卒中的獨立危險因素[4]；慢性腎功能不全可能也參與腦白質病變的發生發展，通過頭顱MRI檢測顯示腎功能不全患者腦白質高信號發生較正常人更多且更嚴重[9]。Hcy為體內一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸代謝分解過程中產生的中間產物，其與卒中的關系十分密切，是卒中的獨立危險因素。Hcy作為新型動脈粥樣硬化危險因素，近年研究發現其與LA發生密切相關，而腎功能不全與Hcy的相關研究也顯示兩者之間存在相互影響作用[10]。

表1 患者的基本資料及生化指標

表2 兩組患者腦白質疏松評分（Fazekas）

表3 多因素Logistic回歸分析

本研究發現LA合并腎功能不全組的血漿Hcy水平明顯較對照組升高，差異具有明顯統計學意義。腎功能不全患者Hcy升高的機制尚未明確，腎臟是Hcy代謝的重要器官，Hcy的代謝和清除絕大部分在腎臟完成，因此，腎功能和Hcy水平密切相關，腎臟的結構及功能異常導致Hcy清除減少，可能是Hcy升高的原因之一。Hcy升高后可進一步導致腎臟功能損傷，Hcy水平升高后可通過使腺苷水平下降、內質網應激、局部氧化應激、蛋白Hcy化和低甲基化等機制導致腎功能進一步惡化，進而造成Hcy水平升高和腎功能不全之間的惡性循環[11-16]。本研究發現腎功能不全患者血漿Hcy水平明顯升高，這與之前研究結果一致。Meg J Jardine等[17]研究發現，36%～89%的慢性腎功能不全患者存在Hcy水平升高，而在終末期腎臟病患者中Hcy升高比例高達85%～100%，表明腎功能不全患者中Hcy水平升高非常普遍。

另外，本研究發現觀察組Fazekas評分高于對照組，表明腎功能不全患者發生LA程度較對照組嚴重，提示腎功能不全可能是LA的危險因素，這與前人的多項研究結果吻合。Sue Hall等[18]的一項橫斷面研究發現，腎功能異常與腦白質病變的體積呈一致的相關性，提示腎功能不全與LA具有一定相關性；陸冰等[19]發現，腎功能損害對腦白質的損害并不完全依賴于其危險因素，較傳統腦小血管危險因素能更為準確、敏感反映LA的嚴重程度，能獨立預測LA嚴重程度的增加；同樣，影像學方面相關的研究也證實了中重度慢性腎功能不全與頭顱MRI上所見腦白質高信號之間存在相關性[20-21]。腎功能不全合并腦白質病變程度更嚴重的機制尚不清楚，推測可能與腎臟和大腦這兩個器官的供血系統均有特殊的微脈管系統而均易受侵害有關[22]。

最后本研究通過多因素分析結果顯示，血漿Hcy水平升高可能是LA合并腎功能不全的危險因素。既往有研究證實Hcy與LA發病相關，這支持了本研究結論。Chao Feng團隊[23]研究了324例患者中大血管病變與小血管病變兩個人群與Hcy水平危險因素的關系，發現Hcy水平與腦大動脈粥樣硬化斑塊的關系不如與LA等腦小血管病的關系密切，提示Hcy可能參與腦小血管病的發生發展；而國內也有研究表明Hcy是LA的獨立危險因素[24]。Hcy參與LA發病機制可能是高水平的Hcy通過自身氧化產生氧自由基、刺激內皮細胞產生多種生長因子及細胞因子、促使低密度脂蛋白過氧化，形成氧化修飾低密度脂蛋白，從而損傷血管內皮細胞，引起內皮功能失調，并間接抑制血管新生；血管內皮細胞功能喪失后，導致一氧化氮分泌減少，引起慢性腦灌注減低；此外，腦血管的自我調節能力減弱，血腦屏障被破壞，繼而導致LA[25]。

既往研究表明高血壓病、糖尿病、高脂血癥等與LA發生密切相關，但本研究結果顯示LA與高血壓、糖尿病、高脂血癥無明顯相關性，可能與本研究中高血壓、糖尿病及高脂血癥均為藥物控制后的指標有關。本研究還存在其他不足之處，如研究樣本量偏小，未將胱抑素C及腎小球濾過率等列為腎功能評價指標等。

【點睛】本文對LA、腎功能不全與Hcy之間的關系進行了多因素分析和相關性分析，發現血漿Hcy升高是LA合并腎功能不全的危險因素。