阿爾茨海默病的ATN診斷標準重塑血管性認知障礙診治

徐俊

作者單位

100070 北京首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心認知障礙科；國家神經系統臨床醫學研究中心

2018年1月，FDA推薦今后的阿爾茨海默病臨床試驗應用由（美國）國家老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協會（Alzheimer's Association，AA）提出的AD的ATN研究作為診斷標準（簡稱為ATN標準），這是對近20年來，AD的生物標志物組合指導AD臨床早期干預標準化的重要突破[1-2]。ATN標準中的生物標志物包括：Aβ（A）；病理性Tau，包括總Tau和磷酸化Tau（T）和神經變性（N）。ATN標準是長期以來經過多項臨床病理對照研究綜合驗證了認知功能損害演變、影像學、腦脊液檢查及Aβ-PET和病理的相關性，在2011年NIA-AA的AD系列診斷標準基礎上提出的，旨在為基礎和臨床研究人員提供標準化觀察指標組合，希望將AD病理所導致的輕度認知障礙從非AD導致MCI人群中區分開來，甚至可以識別出更早階段（30～50歲）的AD病理相關的主觀認知損害人群，從而實現早期干預（圖1）。該觀點發表在2017年Lancet雜志上，得到癡呆預防、干預和照料國際委員會（The Lancet International Commission on Dementia Prevention，Intervention and Care）的聲明支持：全球超過三分之一的癡呆患者可通過生活方式干預控制風險因素得到預防，通過對9項可改變的風險因素的干預，可以減少老年期癡呆患病率[3]。該聲明強烈建議，中老年人應積極治療高血壓，以降低癡呆的發病率，其他干預措施包括加強青少年教育、定期鍛煉、保持社交、戒煙，控制聽力損失、抑郁、糖尿病和肥胖。此外，關于飲食因素、飲酒、視力障礙、空氣污染和睡眠對于認知功能障礙的影響還需要更多的數據支持。

圖1 生物標志物ATN演變與臨床進展

基于AD生物標志物演變的早期干預倡議之前已發表在2016年Neurology雜志[4]，梅奧診所的Clifford R.Jack教授等推薦應用無偏倚的ATN分類系統，通過對ATN生物標志物組合應用多種評估方法（PET、腦脊液檢查、MRI等），給予陽性或陰性的定性描述。經過2年左右的廣泛同行討論后，2018年ATN標準被NIA-AA推薦為開放性的AD研究標準框架，在今后臨床研究中，應同時關注血管性損害、炎性機制、非AD病理學共存的情況。盡管多數醫院囿于設備限制，還不能在臨床患者診治中常規應用ATN標準，但是研究型醫學中心已經探索建立基于ATN的認知功能障礙患者管理流程的升級改造。荷蘭阿姆斯特丹日常檢測AD生物標志物（AD biomarkers in daily practice，ABIDE）研究顯示：經過Aβ-PET檢查的507例患者，包括臨床診斷164例（32%）AD型癡呆，70例（14%）非AD癡呆，114例（23%）MCI及159例（31%）主觀認知功能減退患者；其中125例（25%）修正了診治方案，這些患者中65.6%（82/125）為Aβ陰性，34.4%為Aβ陽性（43/125）。這項前瞻性診斷研究強烈支持：有條件應用ATN標準可以提升臨床診斷水平[5]。ATN標準（表1）強調以Aβ陽性為首選必要條件，不管患者是認知功能正常、MCI還是癡呆，只要腦內Aβ沉積陽性，就納入AD疾病譜系（Alzheimer’s continuum）[1]。只要同時有Aβ和病理性Tau沉積，不管臨床癥狀如何，都可以診斷AD。反過來，即使臨床再典型，再像經典的AD表現，在缺乏Aβ和Tau相關的生物標志物支持的情況下，都不可以做出“可能AD”的診斷，而代之以AD臨床綜合征（Alzheimer's clinical syndrome）。新標準明確以Aβ陽性與否區分AD和非AD性認知功能障礙，也因為老年人群Aβ高陽性率，從而對現有血管性認知功能障礙多個亞型有重塑意義。首先就是CAA的Aβ-PET陽性特點，按照ATN標準也屬于AD的臨床表型。作為老年常見SVD亞型，CAA臨床表現包括腦出血、認知功能障礙、短暫性局灶性神經系統發作（transient focal neurological episodes，TFNE），CAA相關炎癥（cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAARI）等。顧小花等[6]回顧性分析了2010-2011年外科手術治療的46例自發性ICH病理標本中CAA表達情況，其中8例（男5例，女3例）確診為CAA，占17.39%。唐亞娟等[7]對全國30家醫院的105例ICH患者進行剛果紅染色和Aβ免疫組化染色，證實15例為CAA，占14.29%。Farid等[8]認為，Aβ-PET掃描陽性是CAA的診斷標志物，進一步對比多模式MRI以及聯合Tau-PET可以更準確鑒別純粹AD、AD+CAA等AD不同亞型。

表1 AD的ATN診斷標準

從AD的病因學角度，Aβ不太可能是疾病的“始因”，衰老背景下的血管危險因素、炎癥、病毒感染，甚至腸道菌群失衡等都可能促進Aβ的病理性積聚/清除障礙。因此，從可干預因素管理角度探討ATN標準在不同認知功能障礙人群的早期干預價值，也進一步強化了血管危險因素管理對于降低全因認知功能障礙/癡呆發生率的重要價值。Jennifer S.Rabin等[9]發表了哈佛老年腦研究（Harvard Aging Brain Study，HABS）的階段性結果，發現血管危險因素和Aβ相互作用，共同導致了病理性Tau的升高。隨訪3.26年的收縮壓干預-降壓后記憶及認知功能（Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition IN Decreased Hypertension，SPRINTMIND）研究表明：強化降壓可以降低各類MCI（約19%）及癡呆（約15%）發病率[10]。

綜上所述，基于“Aβ假說”而產生的ATN標準，寄希望于在AD臨床前期階段進行有效干預。第1階段：僅有Aβ沉積；第2階段：Aβ沉積＋神經元損傷；第3階段：Aβ沉積＋神經元損傷＋輕微認知功能下降[11]。但是諸多研究已經提示，AD作為多因素、多病理途徑參與的復雜腦疾病綜合征，不顧諸多單一靶向清除Aβ的藥物臨床試驗不斷失敗，并不可取，近代西方醫學的“某基因-某蛋白-某疾病”的簡單還原論必將陷入誤區。有效轉變思路，從有效管控血管性風險因素、共病、生活方式等可控的風險因素開始，可能會取得AD干預研究的突破；努力建立以“前瞻性、多中心、多學科、大樣本、真實世界數據”為基本特征的中國認知隊列研究，為攻克AD帶來希望的曙光。