生命天書的解密者

蘇瓊山

自從1900年諾貝爾獎設立以來，人們一直將這一獎項視為科學研究領域的最高榮譽。對于任何一位科學家來說，能夠獲得一次諾貝爾獎就已經難能可貴了，如果獲得兩次，那更是難以想象的偉大成就。

迄今為止，全世界只有4個人曾經兩次獲得過諾貝爾獎，英國人弗雷德里克·桑格就是其中之一，而且他也是唯一一位兩次獲得諾貝爾化學獎的科學家。

1958年，因成功測定了蛋白質的分子結構和氨基酸序列，桑格獲得了自己的首個諾貝爾化學獎；1980年，桑格又因為發明了快速測定DNA序列的“雙脫氧鏈終止法”，第二次獲得諾貝爾化學獎。蛋白質和DNA，一個是生命活動的組織者和參與者，一個是生命活動的施工藍圖，桑格通過科學研究，一個人就揭開了這兩個最重要的生命分子的面紗，這樣的成就在生命科學的發展史上十分鮮見。所以，科學界將桑格稱為“生命天書的解密者”，這個稱號對他來說也是當之無愧的。

自費科研的富二代

1918年，桑格出生于英國格洛斯特郡一個富裕的家庭，他的父親是一位收入不菲的醫生，母親是富有的棉花制造商的女兒。桑格受父親的影響，很小的時候就對生物產生了濃厚的興趣。桑格的父母比較有錢，于是就雇傭了一位家庭女教師，陪桑格采集動植物標本，并教他閱讀生物學方面的科普書籍。

桑格14歲的時候，被送入了當地的貴族學校。不過，這位日后享譽世界的科學家并不是什么神童天才，而只是一個表現平庸的學生。桑格的考試分數通常只是中等，而且他性格內向，在學校里并不引人注意。中學時代過后，桑格來到劍橋大學圣約翰學院學習。在大學里，桑格依然沒有顯示出什么過人之處，他雖然是理科學生，但數學和物理都讓他感到吃力，只有化學課的成績還不錯。不過，在圣約翰學院，桑格偶然接觸到一門新興的學科——生物化學，想到可以將自己的愛好（生物）和強項（化學）結合在一起，桑格就很有興致。所以，大學畢業后，桑格選擇繼續在劍橋攻讀生物化學專業的博士學位。

1943年，25歲的桑格完成了博士論文《賴氨酸的代謝》，順利拿到了學位。博士畢業后，桑格走到了人生的岔路口，他要決定將來做什么了。桑格仔細打量了下自己——熱愛科學（尤其是生物化學方面），智力屬于中等偏上，不怎么擅長科學理論分析，做實驗或許還有點前途。于是，桑格寫信給一些高校，看看能否爭取到實驗員之類的工作。不過，桑格覺得自己的履歷太過普通，擔心無法打動各個大學的教授。所以，桑格動了動腦子，在求職信后面加了一句“我不缺錢，可以不拿工資……”。不出意外，教授們很歡迎這種送上門來的免費勞動力，紛紛給他遞去橄欖枝。最后，桑格還是選擇了劍橋大學生物化學系的一個實驗室，從此開始了自己的科學研究生涯。

地下室走出的科學家

桑格博士確實不是科學界的重量級人物，劍橋大學起初分配給他的實驗室，只是一間與他人合用的地下室。而且，桑格的工作臺緊挨著飼養小白鼠的籠子，氣味很不好。好在桑格并不計較這些，在逐步適應了地下室的工作環境后，桑格也找到了自己的科研目標——給蛋白質測序。

20世紀40年代，科學家已經認識到蛋白質在生命活動中的重要作用，也知道蛋白質是由許多氨基酸的氨基和羧基連接起來的肽鏈所構成的復雜生物大分子。但是，科學家對蛋白質的結構了解不多。桑格想到，已確定的天然氨基酸只有20多種，但由這些氨基酸構成的蛋白質的種類則是天文數字，顯然，這是因為氨基酸不同的連接順序產生了不同的肽鏈。那么，肽鏈中氨基酸的排列順序肯定就是代表蛋白質結構的最重要信息。于是，桑格開始嘗試測序一種特殊的蛋白質——胰島素。

桑格之所以研究胰島素，是因為它是生物體內常見的蛋白質激素，具有極大的研究價值，而且，胰島素易于獲得，是當時市面上少數幾種可以買到的純凈蛋白質之一。為了給胰島素測序，桑格自己發明了一種“二硝基氟苯化學試劑”（后來這種試劑被命名為“桑格試劑”），可以把胰島素中的長肽鏈分解成只含有兩到三個氨基酸的短肽鏈。隨后，在通過電泳（帶電顆粒在電場作用下，向著與其電性相反的電極移動，稱為電泳）等方法確定每個短肽鏈的頭和尾的氨基酸次序。這還沒完，桑格還要將測序好后的短肽鏈重新拼湊回原來的長鏈，以最終確定整個胰島素的氨基酸序列。這項工作聽起來簡單，但實際操作中卻有著巨大的工作量，相當于把完整的拼圖拆碎，之后蒙著眼睛再把它們恢復原狀。長達10多年的時間里，桑格就在劍橋大學的見不到陽光的地下室里，反復地拆解、測序、拼合胰島素，堅持“玩”著這個枯燥無味的“拼圖游戲”。

1951年，埋頭苦干的桑格得到了第一份收獲，他證明了胰島素是由兩個長肽鏈構成的，一個是具有酸性的A鏈，一個是具有堿性的B鏈。一年后，桑格又搞清了A 鏈和 B 鏈上的所有氨基酸的排列順序。1955年，桑格終于完成了胰島素的測序研究，他將牛胰島素的詳細結構公之于眾，指出了A 鏈中 21 個氨基酸的連接順序以及B 鏈中30 個氨基酸的連接順序。

從1943年著手研究胰島素，到1955年解析胰島素的精確結構，桑格的實驗前后跨越了12年，但桑格憑借不懈的努力與艱苦的奮斗，最終成功地完成了這一任務。1958年，桑格憑借這一研究獲得了當年的諾貝爾化學獎。

再奪諾貝爾獎的神話

諾貝爾獎給桑格帶來了很多的榮譽，一連串的頭銜和職務接踵而至，他成為英國皇家學會會員，成為劍橋大學國王學院的教授，同時，他的實驗室也從“地下”搬到了劍橋大學另一棟嶄新大樓的頂層。不過，桑格不擅長教學以及行政任務，他只想專心搞科學研究。

1962 年，桑格被邀請加入新成立的劍橋分子生物學實驗室，并擔任蛋白質化學部門的主管。這個實驗室匯集了英國許多生物化學方面的科學精英，他們的研究大都與 DNA 有關。每當舉行學術會議，大家興致勃勃地談論核酸，桑格總是靜靜地坐在一邊，耐心地傾聽，最后他才談幾句蛋白質研究。起初，桑格對大家熱烈談論的核酸并不感興趣。但在工作中，他在測序蛋白質的時候有時也涉及到 DNA 測序的問題，他就開始尋找測序DNA的方法。久而久之，桑格對核酸的興趣越來越大，終于決定將 DNA 分子中核苷酸的排列順序作為自己的下一個研究目標。

然而，這項任務要比蛋白質測序難很多，因為一條DNA上的核苷酸數量要比胰島素中氨基酸數量多好幾個量級，如果把DNA拆解、測序再重新拼合，這相當于“玩”一個更大、更復雜的“拼圖游戲”。面對挑戰，桑格的應對策略仍然是埋頭苦干，他辭去了幾乎所有的行政頭銜，一心一意泡在實驗室里。但即使堅韌如桑格，實驗的難度仍然超乎想象。那個時期，桑格的實驗記錄本上，出現最多的結論是“這個方案就是浪費時間……得從頭再來”。

不過，桑格的努力又一次得到了回報。1977年，這位勤勉的科學家終于發明了高效的DNA測序方法，名為“加、減法”（該方法用到了雙脫氧核苷酸，所以也被稱為“雙脫氧鏈終止法”或“桑格法”）。1978年，桑格利用“加、減法”，先后完成了對含有5375個核苷酸的噬菌體DNA序列的測定以及對人類線粒體DNA的16338個核苷酸的序列分析。在此之前，科學家所能測序的核苷酸數量，最多只有80個。很快，桑格的方法推廣成為全世界通用的DNA測序手段，并為后來的“人類基因組計劃”奠定了基礎。

1980年，一通來自瑞典的電話，再次在桑格的案頭響起。因為“打開了分子生物學、遺傳學和基因組學研究領域的大門”，桑格獲得了當年的諾貝爾化學獎。第二個諾貝爾獎使桑格成為繼居里夫人（1903物理學獎， 1911化學獎）、萊納斯·卡爾·鮑林（1954化學獎， 1962和平獎）和約翰·巴丁（1956， 1972物理學獎）之后的第四位兩度諾貝爾獎獲獎者。

1983年，65歲的桑格宣布退休，從此離開了實驗室，離開了科學。桑格拒絕了英國女王的封爵邀請，搬到鄉下小屋，一心打理起了花園。2013年，桑格在睡夢中離世，享年95歲。