弗朗西斯·阿諾德：“定向演化”開拓者

王江山

精力充沛的另類少女

1956年7月25日，弗朗西斯出生于匹茲堡。她的祖父是一位中將，父親則是著名的核物理學家。也許是受到家庭的影響，她從小就有軍人般的充沛精力，也有科學家一樣的敏銳好奇。不過那時的弗朗西斯并沒有立下從事科學的志向，也不想去參軍，她的夢想是當外交官或者跨國公司的CEO。她有4個兄弟，但父母對他們一視同仁，鼓勵他們互相競爭。

?弗朗西斯·阿諾德是第五位諾貝爾化學獎女性得主

?從華盛頓山上看匹茲堡夜景（圖片來源 / Wiki）

人物小傳

弗朗西斯·漢密爾頓·阿諾德（Frances Hamilton Arnold，1956年7月25日—），美國化學工程師，加州理工學院化學工程、生物工程和生物化學教授。2018年，她被授予諾貝爾化學獎，以表彰她實現了酶的定向轉化。她還是美國國家科學院、工程院和醫學院三院院士，這在美國科學家中極為少見，打破了大家對女工程師的偏見。

弗朗西斯性格獨立，高中時就搬出了父母的房子，靠開出租車和虛報年齡當服務員來養活自己。她那時的成績并不突出，但還是被普林斯頓大學機械和航空航天工程專業錄取了，弗朗西斯回憶時開玩笑地說，這是因為該專業的學術要求最低。

工程專業的課業雖然緊張，但除了主修課程外，弗朗西斯還選修了經濟學、俄語和意大利語等課程，她野心勃勃，汲取著各方面的知識。大二時，弗朗西斯還對核工程產生了興趣，就去了意大利一家為核反應堆制造零部件的工廠工作，在學校選修的意大利語就這樣派上了用場。

1979年，弗朗西斯從世界著名私立研究型大學—普林斯頓畢業，那一年的3月28日，賓夕法尼亞州三里島核電站發生了嚴重的核事故，這次事件引起了弗朗西斯對能源問題的關注，于是她在獲得機械和航空航天工程學士學位后，來到了美國太陽能研究所（現為美國國家可再生能源實驗室）擔任工程師，致力于為偏遠地區設計太陽能設施。

但弗朗西斯永不滿足，在研究能源問題的過程中，她又對生物化學產生了興趣，就來到了加州大學伯克利分校攻讀博士，1985年，她獲得了化學工程博士學位，后來又在伯克利完成了生物物理化學的博士后研究。這個精力充沛而又勇敢叛逆的少女，不斷更改人生的方向，一次次嘗試，終于找到了最適合自己的事業。

不“紳士”的女性

1986年，30歲的弗朗西斯來到加州理工學院，專注于開發在醫學和能源等領域有應用潛力的蛋白質。但她很快就發現了其中的困難，備受打擊的同時只能加倍努力，做了成千上萬個“又快又便宜”的實驗。她回憶說：“如果一個實驗不成功，我就要做100萬個實驗，我不在乎其他999999個不成功，只要找到一個可行的就夠了。”在弗朗西斯職業生涯的早期，她就建立了務實、高效的實驗風格。那時她的同事們都集中于理論研究，希望先建立合適的模型，再去做推廣和實驗，然而弗朗西斯卻大刀闊斧地搞起了隨機突變。當時有很多人指責她的方式過于粗暴，“不夠紳士”，他們認為蛋白質應該被合理設計，而不是隨意構建，甚至指責弗朗西斯沒有完全理解驅動蛋白質合成的機理。

針對這些質疑，弗朗西斯曾說：“我本來就不是一個紳士，也不是一個科學家，所以我不介意。”這是因為弗朗西斯首先把自己定義為一個工程師。

其實弗朗西斯當然也是一位合格的科學家，她的研究總能綜合化學、分子生物學、化學工程和物理學的理論方法，只不過她習慣于像工程師一樣思考，專注于應用和解決實際問題。比如那些全球化學制造業的產品：生物燃料、處方藥、醫療器械—它們無不都起始于化學反應。而這些化學反應通常依賴于一種叫做酶的起始物質。酶是一種蛋白質，是自然界的催化劑，在細胞中起著加速各種反應的作用。例如，消化道中的酶有助于分解食物，使我們能更快地獲取營養成分。那么，如果可以操縱酶，并用來催化工業反應，如制造藥物分子或生物燃料，那將會怎樣？

弗朗西斯對此問題很感興趣，但在20世紀80年代末和90年代初，利用酶催化化學反應的研究一直進展緩慢。當時通用的方法是應用基本原理去改變某一種酶，但這種方法難以大規模工業化，實用性也不強。弗朗西斯繼續發揮自己那“不紳士”的思維風格，卻意外找到了新路徑。

發揮“演化”的威力

演化是物種對不同環境的適應過程，這一過程創造了巨大的生物多樣性。生物的演化是由數千萬年間無數代微小的基因突變促成的。弗朗西斯的做法正是人為的加速這一突變過程。她是通過在蛋白質的基礎序列中引入突變來達到目的的，且幾天到幾周的時間就能演化出一種新的蛋白質，然后再檢驗這些突變的效果。如若突變有所改善蛋白質的功能，那還可以再次重復來進一步優化。這就叫酶的定向演化。

定向演化的一個優點是，這種突變不是完全隨機的，它們既保持了適當的潛力，又保持了一定的效率。弗朗西斯用這種方法改變了枯草桿菌蛋白酶E（Subtilisin E）—它可以分解酪蛋白。她將許多隨機突變引入產生枯草桿菌蛋白酶E的細菌的遺傳密碼里，并將突變的酶引入含有二甲基甲酰胺（DMF）和酪蛋白的環境中。她從中選擇了在DMF環境中最擅長分解酪蛋白的新酶，并繼續在該酶中引入隨機突變。經過三代之后，她最終得到了強化型突變的Subtilisin E，其分解酪蛋白的能力可達到原來的256倍。

?定向演化示意圖

美國加州理工學院的化學教授兼化學與化工學院院長杰奎琳·巴頓（Jacqueline K. Barton）評價說：“定向演化改變了我們制造蛋白質的方式，改變了我們對新型蛋白質催化劑的看法，通過這項工作，弗朗西斯拓寬了自然界催化劑的種類。”

科技強人也是生活斗士

小時候弗朗西斯的愿望是成為CEO，沒想到后來她真以自己的工作為基礎，創辦了兩家公司：Gevo成立于2005年，專攻綠色燃料;Provivi公司成立于2013年，致力于通過改變昆蟲信息素來保護農作物不受害蟲侵害。除了諾貝爾獎，弗朗西斯還在2011年獲得了美國工程學界的三大獎項之一—查爾斯·斯塔克·德拉普爾獎和2013年的國家技術創新獎。

盡管事業碩果累累，但弗朗西斯的生活卻不是一帆風順，甚至可說是坎坷多艱。2005年，她被診斷出乳腺癌。但她無懼病魔，積極治療，如今已痊愈。可苦難不止于此，她的兩任丈夫都已離世（第一任丈夫死于癌癥，第二任丈夫自殺），與第一任丈夫的兒子也在一場事故中喪生。她的學生回憶道，即使如此，剛遭遇打擊的弗朗西斯仍能強忍悲痛參加學術會議，盡力完成自己的工作。

獲得諾貝爾獎之后，弗朗西斯曾對記者說：“很多年輕人都想找一個能規劃自己生活的秘訣，他們希望我告訴他們如何成功。其實我從未遵循什么，只是跟著直覺走。我很幸運，對一個充滿機遇的領域充滿激情。而這需要一種能逆水行舟的意志……大多數創新事物在當時對其他人來說并不明顯，你必須相信你自己。如果你有一個好主意，即使別人告訴你它不是，你也要追隨它。”

?美國加州理工學院化學教授兼化學與化工學院院長杰奎琳·巴頓

?2013年，英國伊麗莎白女王在白金漢宮歡迎弗朗西斯出席首屆伊麗莎白女王工程獎頒獎典禮

?2018年，弗朗西斯被授予諾貝爾化學獎

弗朗西斯挑戰了主流權威，用與前人不同的思維方式和方法深刻地改變了蛋白質化學、催化和生物技術領域。正如弗朗西斯自己所說：“如果你喜歡挑戰，就試著去做。”