二甲雙胍對抗精神藥物致精神分裂癥體質量增長患者的影響

張 宏

(應城市人民醫院內分泌風濕科，湖北應城 432400)

精神分裂癥為致殘率極高的慢性重型精神疾病，抗精神治療是臨床研究熱點[1-2]。非典型抗精神病藥物是治療精神分裂癥首選藥物，其中奧氮平有起效快、作用小優點，但常會導致體質量顯著增加乃至在治療6個月后即出現肥胖及糖脂代謝紊亂[3]。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，可提高胰島素敏感性而降低血糖[4]。本文展開雙盲試驗，分析二甲雙胍對抗精神藥物致精神分裂癥體質量增長患者體脂指標、糖脂代謝及胰島素抵抗的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月至2017年2月本院收治的精神分裂癥患者86例作為研究對象，均符合精神分裂癥診斷標準[5]，納入標準：(1)單一服用不變劑量的奧氮平持續1個月以上，劑量在5～20 mg/d；(2)患者精神分裂癥狀處于緩解期，精神癥狀相對穩定，同時陽性和陰性癥狀評定量表(PANSS)評分<60分；(3)稱重時發現奧氮平治療6個月后體質量較治療前增加≥7%，并愿意接受二甲雙胍減輕體質量或防止體質量進一步加重的治療；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心、肝、腎功能疾病或病毒性肝炎、藥物性肝病等肝臟疾病者；(2)治療過程中出現精神分裂癥以外的精神科診斷者；(3)在入組前2個月內服用過對體質量、糖脂代謝有顯著影響的其他藥物；(4)因軀體原因需節食或存在全胃腸外營養、甲狀腺功能減退等可能導致脂肪肝的特定疾病者。按入院順序編號后隨機分為觀察組、對照組各43例，無脫落病例，觀察組中男8例，女35例；年齡20～36歲，平均(28.10±0.45)歲；精神分裂癥病程：4～8個月，平均(6.10±0.22)個月；奧氮平劑量7～11 mg/d，平均(9.10±0.13)mg/d，對照組中男9例，女34例；年齡21～38歲，平均(28.13±0.41)歲；精神分裂癥病程：4～9個月，平均(6.12±0.21)個月；奧氮平劑量7～10 mg/d，平均(9.12±0.11)mg/d，兩組在性別、年齡、精神分裂癥病程、奧氮平劑量等一般資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 均接受單一奧氮平片(歐蘭寧，國藥準字H20010799,生產單位：江蘇豪森藥業股份有限公司),每片10 mg治療，劑量在干預期保持在5～20 mg/d不變，根據隨機方案，觀察組在入組當晚開始服用鹽酸二甲雙胍片(國藥準字H11020908，生產單位：北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，規格：每片250 mg)250 mg，次日加量為250 mg，每天2次，早餐、中餐各1次；第5天加至250 mg,每天3次，早、中、晚餐各1次；1周后增量至500 mg，每天2次，早餐、中餐時各1次。對照組安慰劑選用與二甲雙胍外形一致的二甲雙胍模擬片(內含淀粉)，服藥時間與服藥方法同觀察組。兩組均治療8周，研究期間均不合并使用其他抗精神病藥物，小劑量苯二氮卓類藥物、安坦可酌情使用。

1.3觀察指標 (1)應用PANSS 評價治療前后精神癥狀改善情況，PANSS包括陰性癥狀量表(SANS)、陽性癥狀量表(SAPS)、一般精神病理學癥狀量表具有3部分內容，SANS含24個條目，計分由無到嚴重計0～5分，總分為0～120分，SAPS為SANS補充，含34個條目，計分由無到嚴重計0～5分，滿分0～170分，PANSS總計30個條目，每個條目有無到嚴重計1～7分，滿分30～210分，得分越高，精神癥狀越嚴重；(2)兩組治療前后糖脂代謝水平比較：采用日立7060C全自動生化分析儀(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供)測定兩組治療前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 hPBG)、總膽固醇(TC)和三酰甘油(TG)水平，應用化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)及早餐后2 h胰島素(PINS)水平，人胰島素檢測試劑盒購自上海紀寧生物科研有限公司，以穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=[FINS(mU/L)×FBG(mmol/L)]/22.5；(3)兩組治療前后體質量指數(BMI)、脂肪因子水平比較：記錄兩組BMI變化，根據公式BMI=體質量(kg)/身高2(m2)進行計算，同時取空腹靜脈血3 mL，離心分離得血清后采用酶聯免疫吸附試驗檢測瘦素(LP)、人脂聯素(ADPN)水平，試劑盒分別購自上海紀寧酶聯科技有限公司、廈門惠嘉生物科技有限公司，肝臟脂肪含量(LFC)采用德國1.5 T Siemens Magnetom Essenza，以MRI正反相位(DGE-MRI)進行測定，分別測定感興趣區正相位、反相位的信號值強度(SIP、SOP)，LFC=(SIP-SOP)/2SIP×100%；(4)觀察不良反應，主要包括低血壓、頭暈、腹痛、乏力等，均由1名醫生在雙盲條件下進行評定。

2 結 果

2.1兩組治療前后精神分裂癥癥狀改善情況比較 治療前兩組SANS、SAPS、PANSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組SANS、SAPS、PANSS評分均較同組治療前下降，而且觀察組治療后SANS、SAPS、PANSS評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后糖脂代謝水平比較 治療前兩組FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于對照組及同組治療前，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后BMI、脂肪因子水平比較 治療后觀察組BMI、LFC、LP明顯低于對照組及同組治療前，觀察組ADPN較對照組明顯增加，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后精神分裂癥癥狀改善情況比較(分)

表2 兩組治療前后糖脂代謝水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05

表3 兩組治療前后BMI、脂肪因子水平比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05

2.4兩組治療后不良反應發生率比較 治療后2個月，觀察組出現惡心2例，頭暈2例，腹痛、乏力各1例，對照組出現低血壓2例，頭暈1例，觀察組不良反應發生率(13.95%)與對照組(6.98%)比較差異無統計學意義(χ2=1.117，P>0.05)。

3 討 論

精神分裂癥為臨床常見病，多在青壯年時期呈亞急性或緩慢起病。近年來，隨著人們生活節奏加快及競爭壓力增加，該病發病率呈上升趨勢，且在治療期間反復發作，不僅影響患者身心健康，同時也增加家庭經濟負擔，因此選擇有效的方案進行治療對患者預后有重要意義[6]。臨床研究發現精神分裂癥患者應用奧氮平、喹硫平、利培酮等非典型抗精神病藥物治療過程中，可能會導致糖脂代謝異常、體質量增加等，如奧氮平治療后發生代謝綜合征(MS)的風險有顯著增高趨勢，且高于其他抗精神病藥物與典型抗精神病藥物，這一現象已成為精神治療領域重要研究問題[7]。非典型抗精神病藥物致精神分裂癥糖脂代謝紊亂的機制尚未明確，可能與抗精神病藥物的藥效學機制有關，單胺類神經遞質的生理作用被拮抗后會導致食欲增強、鎮靜過度等不良反應，使其消耗減少，物質儲備增多，促進胰島素抵抗，引起糖脂代謝紊亂，臨床可檢測到FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG增加，而LFC是肝臟脂肪沉積程度的衡量指標，LP則與肥胖關系密切，可與下丘腦食欲中樞LP受體結合而發揮抑制攝食、增加能量消耗、抑制脂肪合成作用，ADPN也是胰島素敏感性標志物，因此在應用抗精神藥物治療同時，改善精神分裂癥患者糖脂代謝等指標也至關重要[8-9]。二甲雙胍為胰島素增敏劑，可增加周圍組織對胰島素敏感性，促進胰島素與靶器官的受體結合，增加胰島素介導的葡萄糖利用率及非胰島素依賴組織對葡萄糖的利用率，提高葡萄糖總利用率，同時抑制肝糖原異生作用，降低肝糖原輸出，抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，在受體水平提高外周及胰島素敏感性，改善胰島素抵抗狀態，此外可明顯減少肝臟脂肪累積，降低脂肪對肝臟的損傷，進一步改善胰島素抵抗，有利于減輕體質量，對空腹、餐后高血糖也有調節作用，因此可能對使用抗精神藥物治療后體質量增加的精神分裂癥患者有較好干預作用[10-11]。

在精神分裂癥癥狀改善方面，張世應等[12]在分析二甲雙胍聯合中藥對奧氮平所致精神分裂癥患者體質量增加及糖脂代謝紊亂的影響時發現，治療后兩組PANSS評分均較同組治療前明顯降低，且治療組治療后PANSS評分明顯高于對照組，本研究結果顯示觀察組采用二甲雙胍輔助治療后，其SANS、SAPS、PANSS評分明顯低于對照組及同組治療前，這與上述研究結果相近，因而輔助應用二甲雙胍可提高奧氮平治療精神分裂癥的綜合療效，改善其陽性與陰性癥狀，有利于預后。在糖脂代謝指標、胰島素抵抗指標改善方面，周進濤等[13]在采用二甲雙胍緩釋片治療非典型抗精神病藥致精神分裂癥糖脂代謝紊亂52例時發現，治療組治療后FBG、2 hPBG、TC、TG降低幅度均超過對照組。本研究結果顯示，觀察組治療后FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于同組治療前，且觀察組治療后FBG、2 hPBG、HOMA-IR、TC、TG水平明顯低于對照組，這與上述研究結果相近。因此，二甲雙胍能明顯改善精神分裂癥伴體質量增長患者糖脂代謝水平及胰島素抵抗狀態，可能通過抑制腸道葡萄糖吸收減輕食欲而減少體質量，同時增加周圍組織對胰島素敏感性，增加葡萄糖充分利用率，降低血脂水平及周圍血管阻力，增加局部血供與營養交換，繼而加速代謝，有利于減輕患者體質量。在體質量及體脂水平方面，本研究結果顯示觀察組治療后BMI、LFC、LP較對照組明顯下降，觀察組治療后ADPN高于對照組，這與韓攸村等[14]的報道結果基本一致，因而二甲雙胍對精神分裂癥伴體質量增長患者體脂指標有較好改善作用，可能是因為二甲雙胍可調節胰島素抵抗狀態，干預脂代謝異常，促進脂肪分解，使LP水平降低，ADPN分泌水平增多，繼而減少脂肪堆積，LFC減少，使血脂代謝平衡恢復，患者體質量明顯改善。在不良反應發生方面，韓攸村等[14]的研究結果顯示研究組治療后惡心、腹瀉、惡性心律失常、錐體外系反應發生率與對照組比較差異無統計學意義。本研究結果顯示，兩組治療后2個月低血壓、頭暈、腹痛、乏力等不良反應發生率比較也無明顯差異，這與上述研究結果相似，因而應用二甲雙胍不會明顯增加不良反應，安全性尚好。本研究不足之處在于樣本量較小，研究結論有待進一步擴大樣本量證實。

4 結 論

二甲雙胍可明顯改善抗精神藥物致精神分裂癥體質量增長患者體脂指標、糖脂代謝及胰島素抵抗，近期內未見明顯不良反應，值得在臨床推廣應用。