g-米色脂肪:新型的產熱脂肪

廖哲珍 王亞荻

摘 要：肥胖是因機體能量代謝失衡導致的體脂過多堆積，已成為一種流行病，威脅人們的健康。脂肪組織包括白色脂肪，棕色脂肪及米色脂肪。白色脂肪以儲能為主，過量積聚可誘發肥胖;棕色/米色脂肪屬于產熱脂肪，具有潛在的抗肥胖作用。研究發現，在β腎上腺素受體缺乏的情況下，存在一種新型的米色脂肪細胞，g-米色脂肪（g-beige adipocytes）。g-米色脂肪與傳統的米色脂肪（c-米色脂肪）激活途徑、來源、產熱途徑、能量代謝等方面存在差異。因此，聚焦三種脂肪細胞的生物學特性及分化調控機制的差異，有助于深入了解肥胖發生的機理。

關鍵詞：肥胖;g-米色脂肪;糖酵解

中圖分類號：R589.2 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）04-0187-01

0 引言

脂肪組織根據其功能及形態，我們常常分為三類：白色脂肪，米色脂肪，棕色脂肪。白色脂肪大量白色脂肪細胞聚集而成。外形呈乳白色或者淡黃色、圓形或者卵圓形;細胞中央有一大脂滴，約占細胞體積的90%，線粒體含量較少。棕色脂肪細胞在外觀上相對統一，由整齊的多邊形脂肪細胞組成，細胞尺寸遠小于白色脂肪細胞，呈多房室結構，散布有小脂肪滴，因胞漿含有大量線粒體而呈淺棕色至深紅色;受交感神經支配，血管及血流量豐富。散落于白色脂肪庫中的米色脂肪形態則介于白色脂肪細胞與棕色脂肪細胞，兼有單房室及多房室結構和大量脂滴。白色脂肪以儲存能量為主，而棕色脂肪及米色脂肪的作用是燃燒儲存在營養中的能量以產生熱量，使哺乳動物能夠在寒冷的環境中保持體溫，因此也被稱之為“熱源性脂肪細胞”，激活這種“產熱”脂肪被認為是一種對抗肥胖的有效方法[1，3]。

最近一種從未被認知的產熱脂肪細胞，于2018年12月19號于《Nature》雜志被公布于世，被命名為“g-米色脂肪”，其來源于迄今未知的細胞系，主要燃燒糖類，而不是大多數熱源性脂肪所加工的糖和脂肪的組合。它的發現為減肥開辟了新的治療可能性，該分子的發現工作由加州大學舊金山分校Chen的團隊完成[4]。下面我們將系統比較傳統的米色脂肪（文章統一稱為c-米色脂肪）與g-米色脂肪在激動途徑，來源、誘導因子、功能等方面的差異（如表1）。

1 g-米色脂肪與c-米色脂肪的激動途徑不同

c-米色脂肪散布在白色脂肪組織中，其激活與形成主要依賴寒冷或β-腎上腺素能受體激活。盡管目前已有β-腎上腺素能受體激動劑相關的藥物處于研發和臨床試驗階段，但是激動劑的類型、劑量、作用時間不同，所得到的作用效果往往存在差異。而且β腎上腺素能受體激動劑的治療通常伴隨著對心血管的副作用[2]。因此，Chen等人通過一種叫做無β的小鼠模型來尋找激活熱原脂肪的替代途徑。這種小鼠缺乏三種β-腎上腺素能受體。Chen等人予以無β小鼠冷刺激，發現小鼠體內能依然有米色脂肪細胞產生，后續實驗發現這種脂肪主要是“g-米色脂肪”。值得注意的是，g-米色脂肪的與c-米色脂肪的形成都需要冷暴露的刺激，但具體的激動途徑卻截然不同。β-AR/P38 MAPK以及β-AR/PKA/mTOR信號通路是介導c-米色脂肪棕色重塑主要激動途徑[5]。然而，g-米色脂肪在冷刺激下的激動途徑尚不明確。

2 g-米色脂肪與c米色脂肪的來源不同

脂肪組織內存在的間充質干細胞經增殖分化形成脂肪祖細胞，再由祖細胞分化成為脂肪前體細胞與成熟脂肪細胞。c-米色脂肪和白色脂肪均來源于Myf5-的祖細胞。然而后續的研究發現Myf5+，Myh11+壁細胞、SMA+血管平滑肌細胞，Ebf2+的祖細胞;Pdgfrα+成脂組細胞都可以分化成c-米色脂肪[6]。因此說明c-米色脂肪來源存在多樣性。然而g-米色脂肪的起源與與c-米色脂肪有本質區別，其來源于Myod+的祖細胞。這一現象是由Chen等人通過構建“Myod脂肪追蹤小鼠”驗證的，該小鼠用他莫昔芬誘導后使Myod+的祖細胞被染成綠色，而Myod-的祖細胞不能被染成綠色。通過此小鼠，他們發現在寒冷，并運用β腎上腺素能阻斷劑排除c-米色細胞的影響后，皮下白脂肪組織中出現的米色脂肪細胞大部分被染成綠色，提示g-米色脂肪主要來源于Myod+的祖細胞。這意味著肌肉細胞前體可以被重新編程，轉化為特定的米色脂肪細胞。

3 g-米色脂肪與c-米色脂肪的分子標記物不同

chen等人分析g-米色脂肪基因表達譜，發現g-米色脂肪的糖酵解基因表達水平較高，除此之外，g-米色脂肪可以促進葡萄糖的攝取并增加耗氧量，有助于機體在寒冷時控制體溫和血糖平衡。因此，糖酵解的關鍵基因ENO1，PKM2可以作為g-米色脂肪的標記物。而c-米色脂肪激動時，主要以葡萄糖以及甘油三脂最為能量代謝底物，其分子標記物包括Tbx1，Cited1，Shox2，Cd137，TMEM26，PAT2，P2RX5[6]。這些標記物大部分與脂質代謝，免疫調節及炎癥相關。

4 g-米色脂肪與c-米色脂肪的分化調控因子不同

c-米色脂肪細胞的分化受一系列轉錄因子的調控，其中PGC-1α、PRDM16與PPARγ可形成共激活因子，協同調控c-米色脂肪的分化。C/EBPs家族在c-米色脂肪細胞分化中扮演核心作用。C/EBPs與PPARγ相互促進，通過cAMP激活了PGC-1α的信號通路，促進c-米色脂肪組織形成。

轉錄因子GABPα促進表達MyoD的祖細胞分化為g-米色脂肪細胞。chen在體外證實了這一假設，表明肌肉祖細胞中GABPα的過度表達可以導致其向脂肪的分化，并且能夠誘導g-米色脂肪的糖代謝相關標記物Myod1，ENO1和棕色化標記物UCP-1，PGC-1α的表達。然而，GABPα過表達并不能促進肌肉祖細胞產生PRDM16，因此推測GABPα可能以非PRDM16依賴的形式調控g-米色脂肪細胞分化。

5 展望

該作者的發現進一步證實成熟米色細胞亞群體存在，這些細胞亞群在調節全身新陳代謝方面可能有不同的作用。g-米色脂肪細胞具有調節產熱和糖代謝的特點，因此促進g-米色脂肪分化有望成為2型糖尿病和肥胖的有效新策略。然而，g-米色脂肪是如何被寒冷誘導的機制尚不明確，包括哪些受體和隨后的信號級聯觸發GABPα介導的分化。另外，除了糖代謝相關的標記物以外，g-米色脂肪是否還存在其他特異分子標記物。成熟的脂肪細胞包括血管內皮細胞，神經細胞，免疫細胞。g-米色脂肪是否還通過以自分泌或旁分泌的形式作用于這些細胞，從而發揮更多的代謝調節作用。這些問題的解決，將進一步堅實g-米色脂肪作為治療肥胖及T2DM靶點的理論基礎。

參考文獻

[1] Anna Park，Won Kon Kim，Kwang-Hee Bae.Distinction of white，beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells[J].World Journal of Stem Cells，2014，6（01）：33-42.

[2] Billon N ， Dani C . Developmental Origins of the Adipocyte Lineage： New Insights from Genetics and Genomics Studies[J]. Stem Cell Reviews & Reports，2012，8（1）：55-66.

[3] Sidossis L ， Kajimura S . Brown and beige fat in humans： thermogenic adipocytes that control energy and glucose homeostasis[J].Journal of Clinical Investigation，2015，125（2）：478-486.

[4] Chen Y，Ikeda K，Yoneshiro T，et al.Thermal stress induces glycolytic beige fat formation via a myogenic state[J].NATURE，2018， DOI： 10.1038/s41586-018-0801-z.

[5] Wang W， Seale P. Control of brown and beige fat development[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology， 2016，17：691-702.

[6] Shapira SN，Seale P.Transcriptional Control of Brown and Beige Fat Development and Function[J].Obesity（Silver Spring），2019（27）：13-21.