普瑞巴林治療椎體成形術后疼痛緩解不明顯患者的療效分析

劉 波，周 毅

原發骨質疏松癥是一類年齡衰老相關性的疾病(age-related disease)，其最嚴重的并發癥為骨折，因疼痛導致的機體功能障礙嚴重影響老年人的日常生活。隨著人口老齡化加劇，脆性骨折的發病率日益增高，尤以脊柱骨折最為常見，骨質疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compressive fracture，OVCF)逐漸成為一個嚴重的公共健康問題[1]。經皮穿刺椎體成形術(PVP)因其微創、安全，緩解疼痛顯著，是目前治療OVCF的主要治療手段。2009年在《新英格蘭雜志》上發表的兩項大型隨機對照研究結果卻表明PVP術治療OVCF的效果并不優于假手術組，這一結論在全球范圍內引起了廣泛爭論[2-3]。但臨床實踐中確實會碰到PVP術后疼痛緩解不佳的病例，其治療方案并不明確。近年來眾多基礎研究希望揭示PVP術式緩解疼痛的機制，但需要指出的是疼痛是一種主觀感受，癥狀產生受到機體、環境、心理等眾多因素影響。普瑞巴林是一種新型鈣離子通道調節劑，在治療神經病理性疼痛方面獲得了廣泛的臨床經驗[4]。因此，本研究希望探討普瑞巴林對PVP術后疼痛緩解不佳的治療效果和安全性。

資料與方法

1一般資料

2014年3月—2018年3月前瞻性納入在筆者醫院接受PVP手術治療195例OVCF患者，其中18例術后VAS評分緩解率<25%，納入本項研究。該組患者服藥前的基線資料見表1。納入標準如下：(1)年齡>55歲，診斷為原發性骨質疏松癥；(2)單椎體新鮮OVCF，病程≤2周；(3)患者愿意接受PVP手術，且自愿加入該項臨床研究。排除標準：(1)繼發于其他原因的骨質疏松癥，如激素、內分泌系統疾病等；(2)除骨質疏松外的其他椎體病理骨折，如Kummell病、轉移性腫瘤、結核等引起；(3)累及多個椎體的骨折；(4)既往有精神疾病史，或在自行服用精神疾病類藥物。所有患者在入院時簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會審批通過[2014科研倫理(2014-09)]。

2方法

PVP手術均由相同2名高年資主治骨科醫師操作完成，收集所有患者的一般信息，對于PVP術后疼痛緩解不佳患者給予普瑞巴林(輝瑞制藥，美國，75mg)治療。普瑞巴林用藥前及用藥4周后分別采用VAS評分、醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HAD)和匹茲堡睡眠指數量表(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)三個評分進行相關癥狀評價。

初步納入患者采用VAS評分量表對術前和術后1d的疼痛情況進行評估，按如下公式計算疼痛緩解率：(術前評分-術后評分)÷術前評分×100%，若患者術后疼痛改善率<25%，行MRI復查排除新發骨折后，給予普瑞巴林治療。給藥策略：起始劑量為75mg, 2次/d；服藥1周內根據疼痛緩解情況和患者對藥物的耐受情況，可以調整到150mg,2次/d，劑量調整后再服用1～2周，若疼痛還未完全緩解且患者對藥物耐受情況較好，可最大調整到300mg, 2次/d。在第4周時，每2天劑量減半，直至采用起始劑量維持到最后停藥。整個藥物治療周期為4周。

采用VAS評分對患者疼痛進行自我評分。從0～10分疼痛程度逐漸增強，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。服用普瑞巴林4周后，與服藥前相比進一步評價疼痛緩解程度，其中治愈：疼痛癥狀消失；顯著改善：疼痛緩解率﹥75%；改善：25%≤疼痛緩解率≤75%；無效：疼痛緩解率﹤25%。

采用HAD評分分別對患者的抑郁和焦慮情緒進行評價[5]。HAD評分中各有7個項目分別評價抑郁和焦慮情況，每個項目以0～3分進行計分，以8分為分界線，評分>8分則認為具有可疑或陽性癥狀。

采用PSQI評分評價患者最近1個月的睡眠質量[6]。包括主觀睡眠質量、 睡眠潛伏期、睡眠持續性、習慣性睡眠效率、睡眠紊亂、使用睡眠藥物和白天功能紊亂等7個項目，每個項目以0～3分進行計分，得分越高表示睡眠越差。

如實記錄普瑞巴林服用期間患者出現的相關并發癥，并給予對癥處理。

3統計學分析

結 果

1普瑞巴林療效分析

納入普瑞巴林治療組的18例患者，服藥前VAS、HAD焦慮(HAD-A)、HAD抑郁(HAD-D)、PSQI評分分別為6.15±1.68、8.94±0.67、8.26±0.55、16.85±2.12；而在服藥4周后，上述指標均得到了顯著改善，分別為3.28±0.42、5.17±0.38、4.64±0.38、8.25±1.02，差異具有統計學意義(P﹤0.05)。進一步分析疼痛緩解程度，其中1例治愈，10例顯著改善，5例改善，2例無效，總有效率為88.88%。

2不良反應情況

整個治療過程中出現了3例不良反應，其中1例表現為頭暈嗜睡，2例為下肢浮腫乏力。逐漸減少藥物劑量、對癥處理后上述癥狀均緩解，無嚴重藥物不良反應發生。

表1 患者一般資料

討 論

最新的Meta分析表明PVP術后疼痛緩解有效率為80%～90%[7]，這也意味著10%～20%的患者在術后仍會殘留不同程度癥狀，疼痛緩解不佳。本項研究首次將研究焦點集中在該類患者的術后治療，共前瞻性納入195例患者，其中9.23%(18例)因術后疼痛緩解不佳給予普瑞巴林治療，與文獻報道[7]相近。韋武等[8]報道了一組共計28例PVP術后疼痛緩解不佳的患者，并進一步分析了相關原因如漏診、嚴重骨質疏松、骨水泥填充不佳、術后再骨折、多發骨折、術中定位錯誤等。為了減少上述情況造成的分析偏倚，課題組制定了較為嚴格的納入、排除標準，同時所有患者的手術操作均由相同2名術者共同完成。從術前的基線資料看術后療效滿意(未納入組)和療效不佳(納入組)患者的術前VAS評分、骨密度及骨水泥注射量差異無統計學意義，但術后的VAS評分差異有統計學意義，其原因值得探討。

對于PVP術式的止痛機制，學者們往往強調骨水泥強化手段對疼痛的緩解作用，如恢復加強椎體的強度、穩定椎體內部的骨折碎片、骨水泥固化過程中的熱效應使周圍神經組織變性壞死等[9]。但忽略了疼痛是一種與組織損傷或潛在損傷相關的不愉快的主觀感覺和情緒體驗，其產生的機制十分復雜。在創傷應激、炎癥反應、腫瘤侵襲或神經系統疾病等特定情形下，強烈而持續的傳入刺激引起痛覺信息傳遞通路發生結構和功能改變，導致機體痛覺敏感性極大提高(痛覺敏化)，以及對非疼痛刺激產生痛反應(誘發痛)。這時疼痛就成為了一種病理癥狀，演變為神經病理性疼痛[10]。目前藥物依然是治療神經病理性疼痛的最有效手段，其中普瑞巴林作為一種新型的γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道開放，減少神經遞質釋放，實現抗中樞敏化。鄭靜怡等[11]的一項Meta分析結果顯示普瑞巴林治療神經病理性疼痛的有效性和安全性均較好。國外一項臨床研究表明術前給予普瑞巴林可減輕脊柱手術后急性疼痛，減少術后嗎啡用量，并顯著改善術后生活質量[12]。本研究同樣發現服用普瑞巴林4周后，患者的VAS評分從服藥前6.15±1.68下降到3.28±0.42，提示患者疼痛癥狀明顯緩解。睡眠質量是一項較為客觀反映患者疼痛情況的指標，服藥前后PSQI評分分別為16.85±2.12、8.25±1.02，差異有統計學意義，提示患者在服藥后因為疼痛癥狀減輕獲得了更好的睡眠質量。

此外患者的心理因素對疼痛的評估和治療同樣具有重要影響。倪雪珺和杜冬萍[13]進行的一項病例對照研究表明罹患神經病理性疼痛的患者其焦慮和抑郁情緒發生率明顯高于健康人群組。本研究結果發現服用普瑞巴林后，隨著疼痛的緩解，焦慮和抑郁評分均得到了明顯緩解。另一方面普瑞巴林可以通過調控上行傳導通路和下行抑制通路來調節神經元興奮性[14]，從而達到改善患者不良情緒，更進一步有助于疼痛癥狀的緩解。本項研究服用普瑞巴林后總的疼痛緩解率達到了88.88%，體現了良好的藥物有效性。

此外，本項研究中患者對普瑞巴林的耐受性較好，只有3例患者報告了藥物不良事件，并予對癥處理后得以緩解。初步探討原因，課題組在給藥方案設計中體現了個性化原則，依據患者的癥狀緩解程度逐漸調整藥物劑量，從而增加了對普瑞巴林的耐受性，降低了藥物不良反應發生率。

綜上所述，在排除了常見導致PVP術后疼痛緩解不佳原因后，普瑞巴林是治療該類患者的一種有效手段，其有效性和安全性得到了初步驗證，但其具體的鎮痛機制值得在今后的研究中進一步探討。