肝細胞癌多次動脈栓塞治療后對肝移植預后的影響

王 營，杜英東，于建秀，張豪潔，吳 偉，姜 璐，趙 亮，楊 強，王 曉

在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者等待肝移植的過程中，經(jīng)動脈介入栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是防止患者等待移植時從等待列表中剔除及提高移植后生存率最常用的措施［1］。但是多次TACE治療對于等待肝臟移植（liver transplantation，LT）的患者的腫瘤壞死、復發(fā)及移植后的生存等方面的影響仍缺乏進一步的研究。該研究的目的是評估多次TACE治療后對腫瘤壞死、復發(fā)及肝移植后總體生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以2003年1月—2012年6月因HCC行TACE治療后施行肝移植的84例患者為研究對象。其中男 62例（73.8%），女 22例（26.2%），第一次接受TACE治療的平均年齡為（57±8）歲。所有患者術(shù)前均行AFP、B超、增強CT、MRI、ECT檢查明確診斷并排除肝外病變，術(shù)后經(jīng)病理確診。術(shù)式：經(jīng)典原位肝臟移植69例，背馱式肝臟移植5例。所有供體均為尸體供肝。血清肝炎病毒陽性者予以拉米夫定或恩替卡韋口服，同時肌肉注射乙型肝炎免疫球蛋白。

1.2 肝臟移植的適應證 在移植等待前，每一例患者都要經(jīng)過中心多學科協(xié)作組進行正確評估，移植前影像學提示符合米蘭標準（1個結(jié)節(jié)≤5 cm或2～3個結(jié)節(jié)，每個結(jié)節(jié)直徑<3 cm）。所有患者都經(jīng)過系列影像學檢查包塊，胸腹部CT或MRI檢查，至少3個月一次，排除血管侵犯或肝外疾病，行骨掃描以排除骨轉(zhuǎn)移。每例患者應進行如下常規(guī)隨訪：（1）確定臨床狀態(tài)；（2）進行實驗室檢查；（3）臨床實驗及影像評估每月1次，根據(jù)臨床醫(yī)師經(jīng)驗決定增加的頻率。每例患者在等待列表的狀態(tài)時每2周被評估一次，以保持最新的影像學及等待列表狀態(tài)。

1.3 術(shù)前TACE方案及再治療策略 TACE經(jīng)股動脈途徑進行：選擇性的腹腔動脈及腸系膜上動脈造影以明確肝動脈解剖，選擇性地插入導管，在X線引導下注入化療栓塞藥物，直至腫瘤血供被證實已經(jīng)停滯，然后進行肝動脈造影明確栓塞的范圍。患者進行TACE治療1個月后常規(guī)進行影像學檢查 （胸片、CT成像及腹部增強CT或增強MRI），以評估病變治療后的放射學反應及排除疾病復發(fā)。如果腫瘤保持活性的證據(jù)或肝內(nèi)復發(fā)被證實，患者具有良好的肝功及臨床狀態(tài)，可行進一步的TACE治療。

1.4 手術(shù)治療 患者均行原位肝臟移植（經(jīng)典原位肝臟移植或背馱式肝臟移植）。移植后患者均接受標準的免疫抑制治療，包括他克莫司，短時間的霉酚酸酯（2個月）和短期的激素治療（一般1個月）。最后行他克莫司單一治療。

1.5 病理學檢查 所有的病肝均由同一病理專家進行評估，包括：標本的固定以及后續(xù)的切片的制作、腫瘤的位置、最大直徑、邊緣的類型、組織分化程度，腫瘤的壞死衛(wèi)星灶及宏觀和微觀的血管侵犯［2］。在該研究中，腫瘤完全壞死病理報告為100%，若無壞死則為0%，其他的則為部分壞死。腫瘤的尺寸根據(jù)結(jié)節(jié)的最大徑進行報告。對于完全壞死的結(jié)節(jié)不報分化程度。當患者具有多發(fā)病灶時，每1例患者只報告最壞的腫瘤特征，每一個結(jié)節(jié)均報告組織結(jié)果的分析。

1.6 肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的評估 肝移植后第一年每3個月一次胸部及腹部CT掃描，第二年每6個月一次.如果懷疑有HCC復發(fā)，應增加額外的影像學檢查，如果發(fā)現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)的時間和位置應予記錄。

1.7 統(tǒng)計學分析 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 16.0軟件。連續(xù)變量以均數(shù)和區(qū)間來表示，組間的比較以非參數(shù)檢驗來評估。分類變量比較行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。等待時間指從HCC確診至肝臟移植的時間。總體生存期是指肝移植后和死亡之間的時間間隔。Kaplan-meler法繪制生存曲線，Logrank檢驗進行比較，所有變量以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

所有患者在LT前均接受了TACE治療。平均等待時間為 （7.3±5）個月。84例患者中有2例（2.4%）經(jīng)過第二次TACE治療發(fā)生了失代償。48例（57.1%）發(fā)生了栓塞后并發(fā)癥（短暫的發(fā)熱、腹痛和惡心），對癥處理后好轉(zhuǎn)，無后遺癥的發(fā)生，沒有其他并發(fā)癥或與操作相關(guān)的死亡發(fā)生。移植前腫瘤結(jié)節(jié)的最大徑、移植前甲胎蛋白的水平、HCC診斷至LT的時間與LT后腫瘤的復發(fā)有關(guān)，詳見表1。

2.1 病肝切除后的病理學檢查結(jié)果84例患者共計113個結(jié)節(jié)，68例患者（80.9%）只有單個結(jié)節(jié)，對于有多個結(jié)節(jié)的患者，在病理學檢查時觀察病理表現(xiàn)最差的腫瘤特征。113個結(jié)節(jié)均為HCC結(jié)節(jié)，出現(xiàn)不同程度的壞死，腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)目及直徑被發(fā)現(xiàn)與腫瘤壞死有關(guān)。單個結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)>3 cm更傾向于顯示完全或部分壞死（分別P=0.001和P=0.019）每一個結(jié)節(jié)TACE治療的次數(shù)與腫瘤壞死無關(guān) （表2）。所有患者中微血管侵犯9例（10.7%），有衛(wèi)星灶8例（9.5%），血管侵犯、衛(wèi)星灶的出現(xiàn)更易出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，且有統(tǒng)計學意義（表3）。

2.2 肝移植后總體生存率及腫瘤復發(fā)情況 所有的84例HCC 中，15例（17.9%）在研究期內(nèi)死亡，平均生存期 102.8 個月（95%CI=94.9～110.8 月），1、3、5年的生存率為91.7%，88.1%，82.1%。HCC的診斷至LT≤6個月的患者生存期縮短，且有統(tǒng)計學意義，見表4。腫瘤的病理學特征（包括多發(fā)結(jié)節(jié)、血管侵犯、衛(wèi)星灶的出現(xiàn)等），與生存期縮短有統(tǒng)計學上的相關(guān)性（表5）。

表1 TACE術(shù)后患者肝移植前相關(guān)變量與腫瘤復發(fā)關(guān)系

表2 肝腫瘤結(jié)節(jié)的病理檢查特征與腫瘤壞死的關(guān)系

表3 肝移植術(shù)后病肝病理學檢查相關(guān)變量與腫瘤復發(fā)關(guān)系

表4 肝移植前各項變量對移植術(shù)后患者生存率的影響

3 討論

LT是早期不可切除HCC治療方式的優(yōu)先選擇，但是許多文獻關(guān)于LT的最佳腫瘤標準的選擇、HC患者最好的分配政策及患者等待LT期間局部新輔助化療的應用仍存在爭議。在米蘭標準內(nèi)，LT取得了優(yōu)秀的結(jié)果，5年存活率＞70%，復發(fā)率＜20%［2］。LT治療HCC最主要的困境是日漸不足的供體，已導致等待列表上HCC和非HCC患者等待時間的延長和剔除率的增加［1］。因為腫瘤的進展，導致了HCC患者退出的發(fā)生［3］。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤＞3 cm，有較高的剔除率，對于等待LT的HCC患者，防止從列表剔除和提高移植后生存率。對于一個結(jié)節(jié)（2～5 cm）或<3 個結(jié)節(jié)（每個結(jié)節(jié)≤3 cm），橋接策略被期望能達到等待時間超過6個月。TACE是一種常見的橋接措施，期望等待時間一般為3～6個月［4］。筆者研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)結(jié)節(jié)直徑＞3 cm與多發(fā)結(jié)節(jié)直徑≤3 cm比較，單發(fā)結(jié)節(jié)比多發(fā)結(jié)節(jié)壞死要多，結(jié)節(jié)＞3 cm比小結(jié)節(jié)壞死多（表3）。這些數(shù)據(jù)可能反映出TACE治療小腫瘤的缺點，可能與其腫瘤新生血管的生成不完全有關(guān)［5］，提示腫瘤的生物學行為在TACE相關(guān)的壞死中起著關(guān)鍵作用。

表5 肝移植后病肝病理檢查的各項變量對移植術(shù)后患者生存率的影響

筆者在評估LT后腫瘤的復發(fā)時，發(fā)現(xiàn)腫瘤的復發(fā)與HCC診斷和LT之間的時間段具有明顯的負相關(guān)（21%的等待時間≤6個月的和6%的等待時間超過6個月的出現(xiàn)了復發(fā)）。接受過一次TACE治療的患者與接受過多次TACE比較，在單變量分析中，也是一個復發(fā)的高風險因子，提示這種發(fā)現(xiàn)可能與等待時間相關(guān)，因為接受一次TACE治療的患者等待的時間較短，等待較短時間肝移植的患者具有較高的復發(fā)率已被注意到［4］。短時間內(nèi)行LT可能避免了腫瘤生物學行為的暴露及掩蓋了更多的侵襲性腫瘤，而這些患者在實際中如果等待時間較長，可能從等待列表中剔除。但是相反，行肝移植后則會影響移植后的生存率。但是HCC患者在等待LT的時間在研究時間段內(nèi)是不確定的，因為等待時間的變化是以受體的血型為基礎(chǔ)的，而且，在少數(shù)病例，移植是基于計算的Meld評分而非指定的Meld評分。這種變化則決定了等待時間短和等待時間長的HCC患者復發(fā)的風險。

筆者研究發(fā)現(xiàn)具有TACE前最大腫瘤直徑≥3 cm；LT前AFP水平＞7.2 ng/ml；病理學檢查中發(fā)現(xiàn)血管受侵等因素的患者，腫瘤復發(fā)的概率明顯增加且具有統(tǒng)計學意義，這進一步強調(diào)了腫瘤生物學在LT后復發(fā)的作用。

TACE后壞死的完整性與LT后HCC復發(fā)的關(guān)系方面，也有不一致的結(jié)果報道。Ravaioli等［6］發(fā)現(xiàn)了部分壞死可以作為LT后腫瘤復發(fā)的獨立危險因素。但是對于TACE組織病理學反應較好的，未能顯示出在復發(fā)方面的明顯降低［7］。筆者沒有發(fā)現(xiàn)病理檢查中組織壞死和LT后復發(fā)的相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)與Schaudt等數(shù)據(jù)相一致［8］并非完全意外，因為腫瘤壞死和LT后復發(fā)更傾向于與腫瘤的生物學有關(guān)而不是多次的治療。

筆者研究顯示了患者良好的總體生存率（1年、3年、5年分別為 91.7%、88.1%、82.1%），與mazzaferro等報告一致［9］。病理檢查中腫瘤的特征被發(fā)現(xiàn)與生存期的縮短具有統(tǒng)計學上的相關(guān)性。移植等待時間＞6個月的患者在單變量分析中有較好的預后（P=0.02）。這些數(shù)據(jù)進一步提示，觀察至少6個月時間在移植前對于選擇更佳的HCC生物學行為的HCC患者可能是有用的。

總之，接受多次TACE治療的患者沒有較高的復發(fā)風險，移植后生存期較短者，顯示出他們前期治療的不完全應答。當一個患者在等待LT時，TACE的連續(xù)應用應當被認為患者和病灶適合反復治療。LT前等待時間與LT后腫瘤的復發(fā)及生存率有關(guān)，這些數(shù)據(jù)反映了更多侵襲性腫瘤生物學的表現(xiàn)，至少觀察6個月以上或許可以作為一個有用的器官分配策略。