輕微型肝性腦病患者靜息態(tài)下雙側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域功能連接變化

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(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科，重慶 400010)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy， MHE)是肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)的早期階段，患者僅表現(xiàn)為輕微的注意力缺陷、視覺運(yùn)動(dòng)功能減退和空間工作記憶能力障礙等。然而，研究[1]發(fā)現(xiàn)這些輕微的神經(jīng)功能異常不僅影響患者日常生活能力，還可增加跌倒事故等意外風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率。既往研究[2]報(bào)道MHE患者楔前葉神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)存在異常。本研究采用種子體素相關(guān)性腦功能連接(functional connectivity， FC)方法，觀察MHE患者靜息態(tài)下雙側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域FC變化，探索MHE在腦FC及腦網(wǎng)絡(luò)方面的神經(jīng)損傷機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年6月—2017年6月于我院接受診治的45例肝硬化患者，其中22例伴MHE(MHE組)，23例無MHE(NMHE組)。MHE組男12例，女10例，年齡47～70歲，平均(54.4±7.9)歲，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)8例、B級(jí)12例、C級(jí)2例，血氨(33.17±8.52)μmol/L；NMHE組男12例，女11例，年齡43～75歲，平均(56.5±11.6)歲，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)18例、B級(jí)5例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，年齡20～80歲，右利手；②符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，非酒精性肝硬化；③既往無明顯HE癥狀及HE發(fā)作史，無明顯認(rèn)知障礙；④選用數(shù)字連接試驗(yàn)(number connection test-A, NCT-A)和數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digital symbol test, DST)進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，并以健康人群測(cè)試結(jié)果作為正常標(biāo)準(zhǔn)[3]，將至少1項(xiàng)測(cè)試異常者納入MHE組，無異常者納入NMHE組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①fMRI圖像中頭動(dòng)過大(平動(dòng)大于0.5 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)大于0.5°)或圖像配準(zhǔn)不當(dāng)；②伴有明顯影響腦結(jié)構(gòu)及功能的其他神經(jīng)或精神性疾?。虎跰RI禁忌證；④酒精或藥物濫用史。選取同期24名健康志愿者為對(duì)照組，男、女各12名，年齡47～70歲，平均(56.5±7.8)歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知曉研究相關(guān)內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Phillips Achieva/Intera 3.0T MR掃描儀，頭部8通道敏感線圈。掃描前囑受試者盡量保持安靜休息狀態(tài)，以海綿固定頭部以減少頭動(dòng)。首先行常規(guī)掃描軸位T1W、T2W、T2-FLAIR序列及矢狀位T1WI，以排除顱內(nèi)器質(zhì)性疾?。蝗缓筮M(jìn)行fMRI，采用梯度回波-回波平面脈沖序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，層數(shù)34，層厚4 mm，掃描動(dòng)態(tài)180次，掃描時(shí)間6 min。

1.3 圖像分析及數(shù)據(jù)處理 首先采用DPARSFA(Data Processing Assistant for Resting State fMRI Advanced Edition)軟件對(duì)fMRI圖像進(jìn)行預(yù)處理。處理步驟：去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像；進(jìn)行頭動(dòng)校正和時(shí)間層校正；將原始圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化配準(zhǔn)到MNI空間，重采樣體素為3 mm×3 mm×3 mm；進(jìn)行平滑處理，平滑核半高全寬為8 mm；去線性漂移處理；去除協(xié)變量對(duì)結(jié)果的影響；低頻濾波處理(0.01～0.10 Hz)。使用WFU PickAtlas Tool Version 3.0工具軟件，在自動(dòng)解剖標(biāo)記模板上選取雙側(cè)楔前葉區(qū)域作為種子點(diǎn)。采用Pearson相關(guān)性分析觀察每個(gè)研究對(duì)象種子點(diǎn)與全腦其他區(qū)域時(shí)間信號(hào)的相關(guān)系數(shù)，然后采用Fisherz變換將相關(guān)系數(shù)轉(zhuǎn)換為接近正態(tài)分布的z值，以z值代表2個(gè)腦區(qū)之間的FC。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。采用χ2檢驗(yàn)比較3組間性別以及MHE組與NMHE組間Child-Pugh分級(jí)構(gòu)成比的差異；以單因素方差分析比較3組間年齡、受教育年限、NCT-A及DST測(cè)試結(jié)果的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用單因素方差分析比較3組間雙側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域FC的差異(P<0.05，Alphasim校正，簇體素?cái)?shù)>200個(gè))，并將校正后結(jié)果保存為模板；以該模板為基礎(chǔ)，采用Post-Hoc檢驗(yàn)比較3組中每2組間腦FC的差異(P<0.05，Alphasim校正，簇體素?cái)?shù)>100個(gè))。采用Pearson相關(guān)性分析評(píng)價(jià)3組間存在差異腦區(qū)的FC與NCT-A、DST測(cè)試結(jié)果和血氨水平的相關(guān)性(P<0.05，Alphasim校正，簇體素?cái)?shù)>100個(gè))。

2 結(jié)果

3組間性別比、年齡和受教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，NCT-A和DST測(cè)試結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)，見表1。MHE組與NMHE組肝功能Child-Pugh分級(jí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.711，P=0.013)。

2.1 左側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域的FC 3組間左側(cè)楔前葉與右側(cè)額中/上回、左側(cè)中扣帶回、右側(cè)楔前葉的FC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，Alphasim校正)。Post-Hoc檢驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，MHE組左側(cè)楔前葉與右側(cè)額上回、左側(cè)中扣帶回的FC降低，NMHE組左側(cè)楔前葉與右側(cè)額中回的FC降低(P<均0.05，Alphasim校正)；與NMHE組比較，MHE組左側(cè)楔前葉與右側(cè)額上回的FC降低(P均<0.05，Alphasim校正)，見表2、圖1。

2.2 右側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域的FC 3組間右側(cè)楔前葉與右側(cè)腦島、右側(cè)顳極、左側(cè)顳上回、左側(cè)楔前葉、雙側(cè)前額葉、左側(cè)中扣帶回的FC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，Alphasim校正)。Post-Hoc檢驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，MHE組右側(cè)楔前葉與右側(cè)顳極、左側(cè)顳上回、雙側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回的FC降低(P均<0.05，Alphasim校正)，NMHE組右側(cè)楔前葉與左側(cè)楔前葉、左側(cè)中扣帶回的FC降低(P均<0.05，Alphasim校正)；與NMHE組比較，MHE組右側(cè)楔前葉與右側(cè)腦島、右側(cè)額中/上回的FC降低(P均<0.05，Alphasim校正)，見表3、圖2。

2.3 相關(guān)性分析 MHE患者3組間存在差異腦區(qū)的FC與NCT-A、DST結(jié)果及血氨水平均無相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

楔前葉作為聯(lián)絡(luò)皮層，參與廣泛的皮層和皮層下網(wǎng)絡(luò)映射，其解剖學(xué)連接復(fù)雜，與之對(duì)應(yīng)，其行為亦表現(xiàn)出專業(yè)化的復(fù)雜性[4]。本研究通過觀察種子體素相關(guān)性腦FC，發(fā)現(xiàn)MHE患者靜息態(tài)下雙側(cè)楔前葉與全腦多個(gè)區(qū)域FC存在異常。與對(duì)照組比較，MHE組右側(cè)楔前葉與雙側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回區(qū)可見最大團(tuán)塊(1 236個(gè)體素)腦FC降低，提示右側(cè)楔前葉與雙側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回區(qū)之間的FC存在大范圍異常。作為大腦發(fā)育最為高級(jí)的腦區(qū)，額葉與情景記憶檢索和視空間想象功能密切相關(guān)，此2個(gè)腦區(qū)間FC損傷可能與MHE患者視空間想象功能、空間工作記憶等認(rèn)知功能障礙有關(guān)。楔前葉、前額葉均為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)的組成腦區(qū)。本研究結(jié)果顯示MHE患者右側(cè)楔前葉與雙側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回FC異常，推測(cè)MHE患者出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能障礙可能與DMN功能受損有關(guān)。Chen等[5-6]發(fā)現(xiàn)MHE患者包括楔前葉在內(nèi)的DMN腦區(qū)間FC降低，且DMN內(nèi)腦區(qū)間的動(dòng)態(tài)FC異常，推測(cè)楔前葉與DMN其他腦區(qū)間的FC異常與MHE認(rèn)知功能障礙有關(guān)。因此，筆者推測(cè)右側(cè)楔前葉與前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回FC異常可能影響DMN，從而導(dǎo)致MHE患者出現(xiàn)注意力分散、自處理障礙及反應(yīng)遲鈍等認(rèn)知功能異常表現(xiàn)。

表1 3組臨床資料及NCT-A、DST測(cè)試結(jié)果比較

表2 組間兩兩比較與左側(cè)楔前葉FC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)

表3 組間兩兩比較與右側(cè)楔前葉FC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)

圖1 左側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域FC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū) A.左側(cè)楔前葉種子點(diǎn)； B.軸位觀； C.左側(cè)大腦半球側(cè)面觀； D.右側(cè)大腦半球側(cè)面觀 (a：左側(cè)楔前葉；b：右側(cè)額上回；c：右側(cè)額上回；d：左側(cè)中扣帶回；e：右側(cè)額中回；a-b：MHE組與NMHE組間差異腦區(qū)；a-c及a-d：MHE組與對(duì)照組間差異腦區(qū)；a-e：NMHE組與對(duì)照組間差異腦區(qū)) 圖2 右側(cè)楔前葉與全腦其他區(qū)域FC組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū) A.右側(cè)楔前葉種子點(diǎn)； B.軸位觀； C.左側(cè)大腦半球側(cè)面觀； D.右側(cè)大腦半球側(cè)面觀 (a：右側(cè)楔前葉；b：右側(cè)腦島；c：右側(cè)額中/上回；d：右側(cè)顳極；e：左側(cè)顳上回；f：雙側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)扣帶回；g：左側(cè)楔前葉；h：左側(cè)中扣帶回；a-b、a-c：MHE組與NMHE組間差異腦區(qū)；a-d、a-e、a-f：MHE組與對(duì)照組間差異腦區(qū)；a-g、a-h：NMHE組與對(duì)照組間差異腦區(qū))

本研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組和NMHE組相比，MHE組右側(cè)楔前葉與右側(cè)腦島、右側(cè)顳極及左側(cè)顳上回間FC降低，提示右側(cè)楔前葉與邊緣系統(tǒng)腦區(qū)間FC存在異常。邊緣系統(tǒng)腦區(qū)參與人的情緒、行為、學(xué)習(xí)和記憶等高級(jí)活動(dòng)，其中顳中回參與情景記憶活動(dòng)[7]，顳上回參與聽覺、語(yǔ)言處理過程，是與社會(huì)認(rèn)知功能相關(guān)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)楔前葉與邊緣系統(tǒng)腦區(qū)間FC異常，可能與MHE患者情緒改變、學(xué)習(xí)能力降低及記憶力降低等功能障礙相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)楔前葉與其他腦區(qū)的FC均降低，而無增高腦區(qū)，提示MHE患者楔前葉FC均為負(fù)性改變；本組MHE患者中，與左、右側(cè)楔前葉存在FC異常的腦區(qū)并不相同，提示雙側(cè)楔前葉FC損傷改變不一致，與既往研究[9-10]不完全相符。關(guān)于雙側(cè)楔前葉在腦功能中所扮演的角色，已有研究[11]提出健康人雙側(cè)楔前葉均可接收來自其他腦區(qū)的信息，但兩側(cè)楔前葉功能可能存在差異，有待細(xì)分HE神經(jīng)功能損傷程度并針對(duì)楔前葉進(jìn)行全面分析。

本研究的主要不足：樣本量較小，可能存在部分結(jié)果偏倚；對(duì)于MHE患者的神經(jīng)功能評(píng)價(jià)相對(duì)簡(jiǎn)單，無法反映其特定腦區(qū)的功能損傷。

總之，MHE患者雙側(cè)楔前葉與全腦內(nèi)多個(gè)腦區(qū)FC存在異常，進(jìn)而影響DMN和邊緣系統(tǒng)，這可能是其大腦內(nèi)源性神經(jīng)功能損傷的機(jī)制之一。