纈沙坦和阿法骨化醇聯合治療糖尿病腎病的療效研究

徐璐璐

河南大學第一附屬醫院內分泌科室，河南 開封 475000

在我國，隨著人們生活水平的改善和飲食結構的調整，糖尿病發病率逐年增加，糖尿病各種并發癥也迅速發展，并嚴重影響人民群眾生命健康，糖尿病腎病(diabetes nephropathy，DN)作為糖尿病慢性并發癥之一，已越來越被人們重視。糖尿病腎病是主要的糖尿病微血管病變之一，也是終末期腎病的首要病因 。若在進行常規檢查中發現糖尿病患者在腎臟方面出現損害嚴重的現象，將會產生持續性蛋白尿癥狀，最終將導致腎臟損害程度日益加快等問題[1,2]。早期DN也稱微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)期，是DN發展到臨床階段前的過渡階段，MAU進一步發展即進入不可逆時期。因此，需積極治療MAU，本次研究將采用聯合治療糖尿病腎病，使用ARB和維生素D藥物進行治療，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)纈沙坦已經被證實有降低糖尿病腎病患者尿微量清蛋白排泄率的作用，而廣泛應用于糖尿病腎病的治療[1]，而維生素D能通過多途徑，對DN患者發揮腎臟保護作用；考慮與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin - angiotensin aldosterone system，RAS)、氧化應激、炎癥反應、足細胞損傷相關，現聯合治療并治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015至2017年在我院內分泌科門診就診或住院治療的100例2型糖尿病腎病患者為研究對象。所有病例均符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準，選擇符合下面其中一項異常并腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)；①腎臟損傷(血、尿成分異常、或影像學檢查異常、或病理學檢查異常)＞3個月，有或無GFR異常。②GFR＜60mL/(min·1.73m2)＞3個月，有或無腎臟損傷證據。排除標準為：①泌尿系炎癥；②腫瘤；③急、慢性腎炎；④腎病綜合癥；⑤系統性紅斑狼瘡；⑥急性腎功能衰竭；⑦腎移植術后；⑧嚴重心功能衰竭；⑨肝功能衰竭；⑩其他應激、危重情況。上述患者按1：1隨機數字表法分為纈沙坦治療(簡稱觀察組)組和纈沙坦聯合阿法骨化醇治療組(簡稱聯合對照組)，每組50例。觀察組男性22例，女性28例，平均年齡(49±10)歲；對照組男性27例，女性23例，平均年齡(47±9)歲。2組患者在性別、病程、體質量指數、血糖、血脂方面，差異無統計學意義(P＞0.05)，具可比性。

1.2 方法 2組患者入選后即予以糖尿病飲食控制，健康教育，適量運動及常規降糖方案以及伴發疾病的治療。觀察組在此基礎上加用纈沙坦膠囊(80mg/粒，天大藥業珠海有限公司)80mg，1次/d，口服；對照組聯合纈沙坦膠囊和阿法骨化醇膠丸(0.25μg/粒，南通華山藥業有限公司)0.5μg，1次/d，口服，療程為8周 。

1.3 監測指標 監測2組患者治療前、后在空腹測狀態下對血糖，血壓，尿微量白蛋白進行檢測，結果顯示空腹血糖值≤7.0mmol/L，餐后2h血糖值為≤11.1mmol/L，兩次對血壓進行檢測獲得的檢測結果可發現，兩次檢測均能將血壓值有效控制在130/80mmHg以下。并檢測尿微量白蛋白排泄(urinary albumin excretion rate，UAER)的變化 。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0統計學軟件包對數據進行錄入和分析。計量資料采用表示，2組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2組患者治療前后UAER、血糖和血壓的比較，如表1，經過治療，2組患者的指標均較治療前明顯降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。

表 1 治療后2組患者各項檢測指標比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

表 1 治療后2組患者各項檢測指標比較Tab 1 Comparison of various indexes in two groups after treatment

注： 治療前后比較, P＜0.05

組別 例數(n) 血糖(mmol/L)UAER(μg/min)觀察組 50 6.9±0.9 138.4±16.5 156±25對照組 50 6.0±0.6 135.2±15.2 82±20 SBP(mmHg)

3 討論

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)在歐美等發達國家中已位居終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)病因的首位。在我國也是ESRD病因之一[3]，它的發生是代謝紊亂 、激素分泌失衡 、腎臟血流動力學改變，以及凝血機制異常對腎小球損害等多種因素共同作用的結果[4]。并且糖尿病腎病是糖尿病的重要微血管并發癥，其臨床表現以蛋白尿為主。患者一旦進入臨床期糖尿病腎病，往往伴隨高血壓，腎小球濾過率開始以每月1mL/min的速度下降，腎小球濾過率的下降速度與蛋白尿及其程度直接相關，故糖尿病腎病的治療強調控制血糖、控制血壓、糾正脂質代謝紊亂、減輕蛋白尿、保護腎功能和積極治療并發癥等綜合治療。

現在研究發現DKD發生和進展的重要因素之一是RASS系統的激活和高血糖引起的氧化應激，糖尿病患者腎小球內壓力過高，系膜細胞內RASS成分表達過高，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產生增多，其通過血流動力學及非血流動力學途徑破壞腎小球濾過屏障，產生蛋白尿，進一步導致腎小球及腎小管間質損害，高血糖狀態下血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因表達增高，尤其ATⅡ是高血糖引起腎臟損傷的重要介質，是導致DN的關鍵因素。目前RASS阻斷劑已作為治療DKD的主要措施，而限制RAS療效的一個主要因素是突發腎素反饋性抑制導致代償性的腎素增加。另外，足細胞是位于腎小球基底膜上的高度分化的上皮細胞，它是腎小球濾過的最外層。足細胞損傷與蛋白尿的發生和發展有關系。蛋白尿可導致DKD惡化發展成ESRD。因此，DKD被視為“足細胞細胞病”，被認為是蛋白尿形成及腎小球硬化的啟動機制之一。

近年來，越來越多的證據表明，維生素D除能調節鈣磷代謝平衡外，還能通過多種機制對腎臟起保護作用。阿法骨化醇是維生素D的活性形式，主要通過對骨、腎、腸等靶器官作用來維持鈣磷水平的穩定，可通過與各組織中維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)相互作用發揮生物學功能活性.維生素D是一種在人類組織器官廣泛表達的類固醇激素。不僅對調節鈣磷代謝發揮著經典的調節作用，同時在免疫調節、炎癥反應等方面發揮著重要的生物學效應 。風濕、類風濕、原發性腎小球腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病、系統性紅斑狼瘡等疾病，多為未分化結締組織病變，患者多數存在維生素D缺乏。維生素D對改善糖尿病腎病有顯著影響。阿法骨化醇在CKD治療過程中最重要的功能是激發重建機體內免疫功能，降低免疫復合物在體內生成，減輕對腎單位損害，實現干預CKD進入ESRD期。①誘導產生耐受性抗原呈遞細胞；②減少效應細胞(Th1、CD4)；③增加抑制細胞(Th2、CD8)；④增加抗炎細胞因子(IL-4、IL-10、TGF-8)。

維生素D可以從多個機制對胰島β細胞發揮作用，改善胰島素抵抗，如調節胰島β細胞功能、胰島素的產生及通過胰島素受體基因提高胰島素的反應[5]。且維生素D及其類似物可通過負性調節抑制腎素的表達從而發揮保護腎臟的作用，表現為活性維生素D可明顯降低腎素基因啟動子的活性，直接抑制腎素的表達。其分子生物學機制是1,25-二羥維生素D3破壞腎素合成的cAMP信號通路而參與調節[6]，并且有文獻顯示，1型糖尿病腎病患者中使用維生素D類似物治療組比安慰劑對照組尿白蛋白尿排泄率減少18%，提示維生素D能夠有效減輕白蛋白尿[7]。腎臟病患者因1-d羥化酶的系統障礙，因此普遍存在維生素D的不足及缺乏。根據Diaz等[8]研究表明，維生素D的不足或缺乏與DKD的發生存在獨立相關性。本研究證，實阿法骨化醇能用于治療2型糖尿病腎病。可能的機制有減少系膜細胞增殖以及炎性因子的分泌，保護足細胞，阻斷RAS系統的過度激活等[9]。

纈沙坦能擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內壓、高灌注、高濾過壓，同時還能抑制腎基質纖維化、增加機體IS、降低心腦血管病病死率、減少蛋白尿。本研究還發現，聯合應用維生素D和ARB可以進一步減輕DN患者的蛋白尿。

綜上所述，阿法骨化醇可能通過抑制腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)、系膜細胞增殖、細胞外基質(extracellular matrix，ECM)沉積、炎性因子分泌和保護足細胞等途徑改善DN的病理生理過程，減輕DN患者的蛋白尿。聯合應用阿法骨化醇和ARB，可更有效阻斷RAS激活對腎臟的損害，起到協同作用，減輕DN患者的蛋白尿。