首發腦卒中后抑郁相關危險因素及機制的研究進展

張園園 綜述 王欣笛 劉昊 審校

(1.華北理工大學附屬醫院神經內科，河北唐山063000 ；2.華北理工大學基礎醫學院，河北唐山 063200)

腦卒中(stroke)具有發病率、復發率、致殘率及死亡率均高的特點，它是一組以局灶性神經功能缺失為共同特征的急性腦血管病[1]。抑郁和卒中之間雙向關聯，腦卒中增加了抑郁的風險，同時抑郁也是卒中的獨立危險因素，兩者緊密聯系，共同影響患者預后及生活質量。腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是缺血性腦卒中常見的并發癥之一，它是腦卒中后最常并發的精神癥狀，約1/3的患者會發生PSD，對患者各種生理功能均產生不同影響，它不僅能夠明顯增加卒中后患者的病殘率和死亡率，同時更成為一個嚴重的社會和公共衛生問題。

1 PSD的危險因素

1.1社會人口學因素

1.1.1性別 研究[2]報道，不同性別的腦卒中患者，卒中后抑郁發生率不同，研究認為，與男性相比，女性更易患PSD，這可能與女性患者激素水平、心身承受能力差、受社會應激影響等因素有關，也可能與卒中后女性經期功能紊亂、心理敏感脆弱有關。研究[3]顯示，抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)分值男性明顯低于女性患者，主要表現為情緒低落。但劉毅等[4]認為男性更易患PSD，這與男性在社會中承擔的社會角色有關，經濟與生活的壓力在卒中后顯得更加明顯。也有研究[5]發現，卒中后抑郁性別上無明顯差異。故仍需大樣本研究性別是否與PSD相關。

1.1.2年齡 Gurcay E等[6]納入93例PSD患者研究顯示，中青年患者具有更高的患病風險，國內亦有研究表明PSD患者多集中在40～50歲左右，這可能與中年患者承上啟下的社會屬性有關，來自社會、家庭及經濟各方面的壓力，一旦患者遭遇疾病的打擊，喪失了社會勞動能力，自責感、焦慮等抑郁表現更明顯。另有研究[7]顯示，年齡超過60歲的患者患抑郁癥的更多，這可能與老年患者身體機能發生變化、含黃素胺氧化酶即單胺氧化酶(MAO)增加有關。老年患者心身功能退化，抗精神創傷能力減退，是老年患者PSD的一個重要因素；而多巴胺、腎上腺素及去甲腎上腺素等單胺類神經遞質增加是老年發生抑郁的生化基礎。也有研究認為年齡與PSD不存在相關性。一項關于卒中后抑郁的24個研究中，其中就有16項研究顯示認為年齡與PSD并無相關性，故年齡因素仍需進一步探討。

1.1.3社會與家庭關系 良好的人際社會關系及和睦的家庭氛圍，患者發生抑郁的風險會降低。生活在社區活動多、人際交往密切的患者中患卒中后抑郁的風險低于缺乏人際交流、社會活動少的患者。也有研究認為，缺乏家庭成員溝通、人際關系疏遠且單一是腦卒中患者抑郁重要的危險因素。因此，來自家庭成員的積極鼓勵，良好的社會活動及交流對于降低卒中后抑郁的風險具有重要的臨床指導意義。

1.2腦血管病危險因素

1.2.1高血壓 陳捷等[8]納入了120例PSD患者探討PSD的相關危險因素發現，高血壓與PSD密切相關，發病率為90%，其結果差異具有統計學意義。同樣，張曙霞等[9]研究檢出抑郁患者發病率為67.35%，這一統計學結論進一步說明了高血壓與抑郁的發生有著很緊密的聯系，而且高血壓是一種發病率非常高的常見慢性病，其對患者的心身健康有著很重要的影響。有研究[10]認為，高血壓與抑郁有著共同起病通路及刺激因素，它是腦卒中的高危獨立危險因素。一項單因素Logistic回歸分析[11]顯示，不同年齡及性別患者中高血壓繼發抑郁病的發生率均較高，故高血壓很可能與PSD密切相關，但仍需進一步探討高血壓與PSD的關系。

1.2.2糖尿病 糖尿病是多種疾病共同的危險因素，隨著人們生活方式及水平的變化，其發病率也不斷增加。研究表明，糖尿病的死亡率及致殘率均位居前列，且會繼發多種嚴重的并發癥，其中心理障礙癥狀是糖尿病并發癥之一，發病率高達50%以上。Lustman，P J等[12]20項有關糖尿病患者抑郁發病率的回顧分析結果顯示，其發病率約30%，這一結論顯示糖尿病患者抑郁的發病率大約是正常人群的3倍左右。糖尿病常并發多器官損傷，嚴重影響患者的心身健康，同時PSD患者喪失了正常人的各種生理功能，這使得糖尿病加重了PSD患者的患病風險及嚴重程度，糖尿病是各種內在因素及外在因素共同作用的結果，這可能與研究提出的兩種模式有關，一是糖尿病與抑郁共同的生物學改變，抑郁與糖尿病都有可能同時發生；二是糖尿病本身就可能有某種特別的生物改變，從而導致抑郁的發生。其機制可能與下丘腦—垂體—腎上腺軸系統(HPA)、免疫、胰島素、兒茶酚胺等因素相關。

1.2.3同型半胱氨酸 很多臨床及基礎研究已經證實，血漿同型半胱氨酸(Hcy)與腦血管疾病存在明顯的相關性。Hcy是腦卒中的獨立危險因素，而且是進展性腦梗死及再發腦梗死的危險因素之一，Yin J等[13]在一項多中心臨床實驗發現，來自26個中心的598例急性腦卒中患者中有241例患者為PSD(40.30%)。有研究認為隨著同型半胱氨酸水平的增高，S-腺苷甲硫氨酸合成減少，甲基化代謝受阻，從而使得兒茶酚胺如去甲腎上腺素及 5-羥色胺水平發生變化，而這兩者是抑郁的主要原因之一。另外，高Hcy會引起腦部血流灌注異常，直接損傷血管內皮細胞，促進泡沫細胞形成，加速對血管的損傷，從而導致代謝紊亂。曾有研究者通過影像學發現額葉背外側代謝率降低，而額葉代謝率的降低會增加抑郁的發病率。

1.3神經功能缺損與PSD的關系

1.3.1左右大腦半球病灶與PSD 研究表明，PSD與腦卒中病灶部位有緊密的相關性，但不同的研究有不同的結果。有研究認為腦卒中部位與PSD存在一定的相關性，且在不同大腦動脈供血區PSD發病率不同，其中大腦前動脈供血區的額葉為75%，發病率最高，這可能與額葉/顳葉基底節腹側腦干電路相關的化學神經解剖學有關。Yamauchi H等[14]在關于PSD方面的26個研究結果中提示，PSD與左側大腦半球病灶存在相關性，但隨著時間的延長，超過5個月后，PSD可能與右側大腦半球相關，但這一結論還未得到廣泛認可。Weston G等[15]研究認為PSD程度主要和病灶與左側大腦半球額極距離相關，但與病灶所在的大腦半球位置無明顯相關。在溫尊甲等[16]所做的Meta分析納入的1782篇文獻中得出的結果顯示，PSD與腦卒中病灶部位所在的大腦半球未見明顯的相關性，腦卒中與PSD的相關性可能存在一定的偏倚，故目前所得的結果有一定的局限性。

1.3.2大腦半球前后部病灶與PSD 目前，病灶部位與PSD的關系一直是臨床關注的熱點，通過Meta分析發現，病灶至左側大腦半球額極的距離與PSD的嚴重程度呈現明顯的相關性，病灶存在于額葉的PSD發病率遠高于其他半球病灶位置，且以左側大腦半球為著。屈永才[17]通過研究比較全面地闡述了左側大腦半球、大腦半球前部相對右側半球及大腦半球后部，PSD的發病率更高。

1.3.3神經功能缺損評分與PSD 研究表明，神經功能缺損評分與PSD存在一定的相關性，Lonnqvist J等[18]研究表明，神經功能缺損嚴重程度會對PSD的嚴重程度產生影響，神經功能缺損程度是PSD的獨立危險因素。隨著卒中嚴重程度加重，患者認知及生活工作能力下降，悲觀消極情緒加重，生活自理能力減低，自我價值的缺失，心身影響使得抑郁程度在一定的時間內逐漸加重，因此，神經功能損傷程度是評估PSD預后的重要因素之一。

1.3.4腦皮質下病灶數量及部位與PSD Hattori T[19]通過MRI發現中縫核與PSD密切相關，Jing X[20]通過MRI發現PSD的發病率與內囊膝部、內囊前肢、顳葉皮質下有一定的相關性，這可能與顳葉參與腎上腺素及去甲腎上腺素等單胺類神經遞質的代謝有關。有研究顯示，基底節各核團、杏仁核的損傷數量是PSD發病的一個重要預測因素，這可能與基底節區參與情感、認知功能調節通路有關。在一項關于缺血性卒中與抑郁癥的縱向觀察研究發現，基底節區病變及病灶數量與PSD的發病存在相關性，皮質下功能區是中樞和外周神經功能重要的神經通路中繼站，病灶數量及位置的變化很可能影響預后。

2 PSD的機制

2.1神經遞質與PSD 研究表明，神經遞質參與情感、認知、運動等高級神經功能活動，有研究比較全面地闡述了情感障礙的可能發病機制，認為非意識所控制的精神癥狀主要由大腦半球顳葉邊緣系統—松果體—下運動系統所組成，而下運動系統主要含單胺類神經遞質，如去甲腎上腺素、5-羥色胺等，這些神經遞質一旦紊亂可使得PSD的發病率增高。研究表明腦卒中后抑郁患者腦脊液及血漿中的去甲腎上腺素和5-羥色胺及次級代謝物的水平較腦卒中無抑郁患者或正常者明顯降低，同時腦脊液的單胺類神經遞質的水平與PSD的嚴重程度呈負相關性，這可能與單胺類神經遞質參與情感、睡眠、精神活動等生理反應有關。去甲腎上腺素及5-羥色胺能神經元主要分布在中腦下部、腦橋上部及延髓的中縫核，這些神經元胞體軸突向上經過基底核及丘腦，再向上到達大腦皮層，尤其是額葉、顳葉、海馬、杏仁核等功能分區；軸突末梢向下經過脊髓外側索到達脊髓前角、后角及側角，因此損傷這些神經元所在的神經功能結構及傳導通路，會影響該類神經遞質的釋放，神經遞質平衡紊亂，功能失調，皮質下功能調節通路受阻，從而引起PSD的發生。

2.2神經內分泌與PSD 腦卒中患者體內會發生多種神經內分泌變化，包括下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA軸)、交感神經系統的激活和相關激素水平的改變，這些變化可能起到適應或有害的作用。HPA軸的改變、兒茶酚胺等水平的降低與卒中后不良結局密切相關。其中HPA軸功能與PSD關系最為密切，且該軸受阻時間越長，PSD的發病風險就越高，這可能與該軸調節下丘腦對ACTH及GC的分泌有關。ACTH及GC影響人體的情緒、認知、應激等腦高級活動，當該軸發生功能紊亂時，會導致PSD的發生。

3 小 結

PSD是腦卒中常見的精神并發癥，其病因及發病機制仍未完全明了，受生物、心理、社會等多方面各種因素及機制的相互影響，共同促進了疾病的演變及預后，而且隨著時間的推移，PSD呈現出不同的特點，本文就PSD的病因及機制做簡單的歸納及總結，希望能夠加深對PSD的認識及對臨床的診療提供指導，隨著發病機制及病因的深入研究及探討，相信能夠對PSD認識更加全面，為患者的預防、診斷、治療、預后建立一個完整的理論體系，為患者帶來福音。