免疫治療在肝細胞癌輔助治療中的應用

丁夢夢 高沿航

肝癌是造成全球嚴重疾病負擔的惡性腫瘤之一，在最常見的癌癥中占第六位，在癌癥相關死亡中占第二位。近年來，隨著腫瘤免疫治療迅速發展，肝癌的免疫治療得到越來越多的關注。約70%接受早期肝細胞癌治愈性治療患者在5年后可能發生肝臟復發。迄今為止包括索拉非尼在內的多種輔助治療方案并不能增加患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。近期一項III期黑色素瘤手術切除患者應用免疫檢查點抑制劑pembrolizumab輔助治療后，增加了無進展生存期[1]。這讓我們看到了免疫治療作為肝癌等腫瘤輔助治療的曙光。

肝臟是一個天然免疫耐受器官，肝癌細胞常常處于高度免疫抑制的微環境中，這可能與其腫瘤相關抗原提呈、處理障礙、調節性T細胞(Tregs)負向調控CD8+T細胞活性、CD4+T細胞輔助功能降低、PD-1/PD-L1通路激活抑制T細胞功能以及NK細胞數量及功能下降有關[2]。近期有研究表明，手術和射頻消融可改變腫瘤免疫微環境，在小鼠乳腺癌模型手術傷口愈合過程中，通過全身性動員骨髓細胞及腫瘤相關巨噬細胞極化產生免疫抑制M2表型誘導腫瘤細胞生長；髓系抑制性細胞(MDSC)在腫瘤中的積累，促進免疫抑制環境[3-6]。手術還可促使炎癥性Th1表型向免疫抑制Th2表型轉變[7]，這可能有助于腫瘤增殖及轉移。因此如果術后使用免疫輔助治療可能會抑制免疫相關腫瘤效應而改善PFS。射頻消融可通過上調腫瘤細胞表面的MHC I類分子，激活CD4+和CD8+T細胞，使腫瘤細胞對免疫治療更加敏感[8]。若在射頻消融后進行免疫治療，可能增加系統免疫反應，有助于微小轉移病灶的輔助治療。

肝癌根治性切除或消融后，腫瘤復發呈雙峰分布，并非所有患者都有相同的復發風險。治療后2年內稱早期復發，以肝內轉移為特征。復發的危險因素與腫瘤本身的特點有關，如體積大、包膜不全、靜脈或微血管侵犯等。晚期復發可能與新發腫瘤特性、患者情況、甲胎蛋白水平有關[9]。有早期復發風險的患者最好立即接受輔助免疫治療，以消除或控制殘留的腫瘤細胞。影像學上的隱蔽性病灶可能對免疫治療反應更好。低基線腫瘤大小的黑色素瘤患者對免疫檢查點抑制劑的整體應答率較好。有晚期復發風險的患者應注意密切的隨訪和監察[10]。肝星狀細胞特異性基因表達與腫瘤復發和存活不良有關[11]。

MicroRNA也被用于預測腫瘤存活和復發[12]。免疫特征不僅提供危險分級的臨床特征和分子標記，還被證明與腫瘤復發有關，使用免疫評分法檢測腫瘤內部和邊緣的CD3+和CD8+T細胞密度，使之成為一種有效的肝癌復發預后標志物，免疫評分被證實是復發風險的可靠評估方法[13]。其他不良預后相關的免疫因素包括調節性T細胞和髓系抑制性細胞MDSCs的積累、腫瘤細胞PD-L1的高表達、腫瘤內低水平的不變自然殺傷T細胞(NKT)和干擾素、免疫評分低，這些因素有助于我們對適合免疫輔助治療的患者進行篩選。此外還應注意患者的潛在肝病等其他因素，脂肪酸已在臨床前模型中顯示會導致CD4+T細胞凋亡，可能會影響治療效果[14]。

肝移植術后需長期服用免疫抑制劑(如他克莫司), 使機體免疫系統對腫瘤細胞監視和殺傷能力下降，易導致術后腫瘤復發及增長，移植術后是否可使用免疫治療仍飽受爭議。10%～15%接受肝移植的患者可能復發，復發后中位生存期約為1年。移植后腫瘤復發風險評估的評分系統(RETREAT)能夠幫助確定肝移植術后復發的風險及選擇可能受益于輔助治療的患者[15]。由于使用全身免疫抑制藥物治療的器官移植患者被排除在先前涉及免疫療法的臨床試驗之外, 免疫治療在這些患者中研究尚不足。用免疫檢查點抑制劑治療晚期黑色素瘤患者尚未出現暴發性肝衰竭或移植物排斥反應[16]。免疫治療的廣泛應用還需要在肝臟移植人群中進行進一步評估。

臨床上已嘗試多種免疫輔助治療方法，結果不盡人意。對免疫治療腫瘤無反應和產生反應的預測因子相關機制仍在研究中。預測免疫治療反應的肝癌相關特征研究尚不足。高水平的腫瘤浸潤淋巴細胞、完整的干擾素信號通路、免疫檢查點、高腫瘤突變負荷可能獲得積極的免疫治療臨床反應[17-18]。microRNA低表達水平的患者相較于高水平表達miR-26的患者總體生存期更短，但對干擾素治療的反應更好。在轉移性黑素瘤患者，有報道研究外周血單核細胞的免疫信號預測抗PD-1治療的反應，CD14+CD16-HLA-DRhi單核細胞頻率是抗PD-1的無進展生存期和總生存期的一個強有力的預測因子。外周血單核細胞CD4+PD1+細胞表達水平較高的患者可能對免疫檢查點抑制劑存在應答。這些發現有助于指導臨床醫生制定患者個體化的治療方案，這些患者可能對免疫療法有更好的反應。

隨著過繼性細胞移植或嵌合抗原受體T細胞治療等免疫治療技術發展，現代醫學正逐漸變得更個體化、精準化。有研究發現，細胞因子誘導殺傷細胞在手術切除患者的輔助治療與改善無進展生存期、總生存期和腫瘤特異性生存有關。通過手術治療腫瘤之前容易獲得腫瘤抗原，使得免疫治療輔助肝癌可能有效。在一項小規模試點研究中發現，可切除的肝癌圍手術期免疫檢查點抑制劑相對安全，通過挑選合適的患者，個體化、精準化地制定免疫治療方案，為廣大肝癌患者帶來福音。