恩替卡韋和替諾福韋治療對(duì)HBV相關(guān)肝癌的影響與爭(zhēng)鳴

鄧芮 孫劍

由于口服核苷(酸)類似物能有效抑制HBV DNA并降低肝臟終點(diǎn)事件包括肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)前國(guó)內(nèi)外指南均建議具有抗病毒指征的慢性乙型肝炎(CHB)患者接受核苷(酸)類藥物治療，其中具有較高耐藥屏障和安全性的一線抗病毒藥物包括恩替卡韋(ETV)、替諾福韋二吡呋酯(TDF)和替諾福韋艾拉酚胺(TAF)。盡管長(zhǎng)期口服核苷(酸)類抗病毒藥物已大大減少CHB患者肝臟終點(diǎn)事件的發(fā)生，但并未完全消除HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來多篇相關(guān)研究就一線抗病毒藥物ETV和TDF在降低CHB患者的HCC發(fā)生率方面是否存在差異展開了激烈的討論。

2019年10月，香港中文大學(xué)在Gastroenterology雜志在線發(fā)表的一項(xiàng)全港隊(duì)列研究回顧性比較了28 041例經(jīng)ETV治療的CHB患者和1 309例經(jīng)TDF治療的CHB患者的診療數(shù)據(jù)，其中TDF治療組只有8例發(fā)生HCC(0.6%)，而ETV治療組中則有1 386例HCC發(fā)生(4.9%)[1]。考慮到兩組樣本量相差懸殊，再加上基線特征不均衡，故研究者采用傾向性評(píng)分逆概率處理加權(quán)法(IPTW)、傾向性評(píng)分匹配(PSM)及多因素Cox回歸分析等統(tǒng)計(jì)方法，結(jié)果表明，ETV治療和TDF治療兩組基線特征均衡可比，TDF在降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于ETV(風(fēng)險(xiǎn)比HRs: 0.33～0.39)。

這與2018年韓國(guó)Choi教授等在JAMA Oncology雜志報(bào)道的結(jié)果一致[2]。他們回顧性分析了韓國(guó)健保系統(tǒng)的24 156例初治CHB患者(全國(guó)隊(duì)列，其中11 464例接受ETV治療，12 692例接受TDF治療)，以及一家教學(xué)醫(yī)院的2 701例初治CHB患者(醫(yī)院隊(duì)列，ETV組1 560例，TDF組1 141例)的診療數(shù)據(jù)，首次報(bào)道TDF降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于ETV。這一結(jié)果在肝病學(xué)界引發(fā)熱烈討論，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該論文的數(shù)據(jù)和分析提出建議，此后Choi教授等修訂了部分?jǐn)?shù)據(jù)，并于2019年4月25日替換原文章。修正數(shù)據(jù)后，接受TDF治療和接受ETV治療的兩組CHB患者全因死亡率或移植風(fēng)險(xiǎn)并未存在顯著差異(HR: 0.89,P=0.22)，但TDF治療組的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍低于ETV組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HRs: 0.61～0.68)。

然而，同樣來自韓國(guó)的Kim教授等2019年4月在Journal of Hepatology上發(fā)表的文章卻提示，TDF與ETV在減少HCC的作用上無明顯區(qū)別[3]。這項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究從韓國(guó)4所教學(xué)醫(yī)院共納入了2 897例CHB初治患者，通過PSM和IPTW等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較了ETV和TDF兩組患者在抗病毒治療5年內(nèi)HCC及死亡或肝移植的累積發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者在HCC等臨床終點(diǎn)事件發(fā)生方面沒有差異，其中代償性肝硬化患者的HCC年發(fā)生率分別為4.3%和3.4%(校正后HR=0.83,P=0.25)，而對(duì)于無肝硬化的患者，其HCC年發(fā)生率分別為0.58%和0.76%(校正后HR=1.60,P=0.07)。2019年4月的EASL大會(huì)上還報(bào)道了一項(xiàng)來自美國(guó)的縱向慢性肝炎隊(duì)列研究(CHeCS)[4]。該項(xiàng)多中心研究涉及822例CHB患者(ETV治療組407例，TDF治療組415例)，結(jié)果顯示在整體人群、核苷(酸)類似物初治亞組人群及亞裔或非亞裔人群中，ETV與TDF治療兩組間的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

理論上來說，韓國(guó)Kim教授報(bào)道的患者應(yīng)該來源于韓國(guó)Choi教授報(bào)道的全國(guó)隊(duì)列人群，為什么結(jié)果卻存在如此大的差異？一種可能是患者的具體納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同。具體有以下幾方面：(1)Kim教授的研究只排除了在治療開始后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生HCC的患者，而Choi教授的醫(yī)院隊(duì)列排除的是治療開始后12個(gè)月內(nèi)發(fā)生HCC的患者；(2)Choi教授的研究納入了失代償期肝硬化的患者，而Kim教授的研究則沒有包括該部分患者，這是該研究一個(gè)非常重要的局限，因?yàn)槭Т鷥斊诟斡不颊呤荋CC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很高的人群；(3)Choi教授的全國(guó)隊(duì)列中接受ETV和接受TDF治療兩組患者的重要基線變量如HBV DNA和ALT水平不匹配，而這些是HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子；(4)Choi教授的文章中，HCC的累積發(fā)生率曲線走向模式不好解釋：在全國(guó)隊(duì)列中，治療2年后ETV與TDF的HCC累積發(fā)生率曲線開始分離，但在治療后2.5年至4年期間，全國(guó)隊(duì)列中TDF組幾乎沒有新的HCC發(fā)生；在醫(yī)院隊(duì)列中，由于排除了治療開始后12個(gè)月內(nèi)確診HCC的患者，ETV組的HCC累積發(fā)生率在12個(gè)月后即開始增加，但TDF組患者約16個(gè)月后HCC發(fā)生率才開始增加，這3到4個(gè)月的延遲現(xiàn)象難以解釋。而且，從HCC發(fā)生率開始增長(zhǎng)的時(shí)間點(diǎn)到最后一個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)(即第4年)，兩組的HCC累積發(fā)生率曲線幾乎保持平行。

在比較長(zhǎng)期接受ETV治療與接受TDF治療患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，我們還應(yīng)該注意到目前ETV與TDF兩種藥使用情況不對(duì)等的問題。在TDF上市前幾年，ETV就已在亞洲眾多國(guó)家廣泛投入使用，因此醫(yī)生傾向于在肝功能狀態(tài)更差的患者中使用ETV而非TDF。而在TDF正式上市以后，由于擔(dān)心其對(duì)腎臟和骨骼安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生可能也會(huì)優(yōu)先考慮使用ETV而非TDF治療肥胖、糖尿病及老年CHB患者。這一策略可能會(huì)使得具有其他HCC危險(xiǎn)因素的患者被人為集中在ETV治療組，造成偏倚。采用一些統(tǒng)計(jì)方法只能盡量減少這些重要混雜因素的作用，保證納入患者的可比性，但事實(shí)上并不能完全消除混雜因素的影響。按肝硬化對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行分層分析仍有重要意義。

盡管目前的研究對(duì)這一問題還仍未有定論，是否存在潛在的機(jī)制來解釋為何TDF能降低更多的HCC發(fā)生？從抗病毒治療應(yīng)答方面來看，Choi教授團(tuán)隊(duì)的報(bào)道顯示，接受TDF治療的患者相比接受ETV治療的患者有更好的病毒學(xué)應(yīng)答[2]。TDF也可能在降低HBsAg方面較ETV更有優(yōu)勢(shì)[5]。Choi教授的報(bào)道還顯示，治療1年時(shí)，TDF組ALT復(fù)常率高于ETV組[2]。而過去已有研究報(bào)道顯示，抗病毒治療1年時(shí)ALT復(fù)常率與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]。從免疫機(jī)制來看，TDF和阿德福韋是核苷酸類似物，而拉米夫定和ETV屬于核苷類似物，前者能誘導(dǎo)更高的血清干擾素λ3(IFN-λ3)水平，而IFN-λ3在動(dòng)物模型上發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤活性，這可能部分解釋了TDF組HCC發(fā)生率低的原因。

到目前為止，關(guān)于ETV和TDF治療對(duì)HBV相關(guān)肝癌發(fā)生影響的爭(zhēng)鳴尚無定論，因此暫未有足夠證據(jù)修改現(xiàn)有指南，仍應(yīng)同時(shí)將ETV與TDF作為核苷(酸)初治CHB患者抗病毒治療的一線推薦藥物。需要開展更多的觀察性研究，在基線相對(duì)均衡的人群中(包括肝臟疾病狀態(tài)、病毒學(xué)應(yīng)答、依從性等方面)，比較ETV和TDF治療在減少HCC方面的差別。