蛋白激酶CK2的抗炎及抗病毒作用研究進展

尤信信(綜述)，劉新光 (審校)（廣東醫科大學衰老研究所，廣東東莞523808)

提 要：蛋白激酶CK2 具 有組成型活化功能。目前已知CK2 作 用底物超過30 0種，涉及細胞生長、增殖、分化、凋亡及信號轉導等。此外， CK2通過抑制細胞非正常凋亡而在細胞生命活動中扮演重要角色，確保細胞在炎癥或病毒入侵環境下存活。該文綜述了CK2的抗炎和抗病毒作用。

酪蛋白激酶Ⅱ (CK2)參與了許多細胞的變化過程，包括增殖、細胞存活、分化、轉化、腫瘤的發生以及 tR NA和rR NA的合成等，部分機制與 Wnt和NF-kB信號途徑的相互作用有關[1-3]。此外，研究發現， CK2具有組成型活性，這一活性維持了細胞機體的正常穩態，當細胞微環境發生改變后，CK2的表達或活性也隨之發生改變[4]。近年一些研究亦發現， CK2在抗炎和抗病毒過程中起著非常重要的作用[5-6]，文章對此進展作一綜述。

1 CK2的基本特征

CK2是一個極保守的、多效性的絲/蘇氨酸蛋白激酶，表達在所有真核生物的器官和組織細胞中，是由兩個催化亞基(α和α' ) 和兩個調節亞基 β形成的四聚體。人的 CK2α和CK2α'催化亞基在結構上具有同源性但由不同基因所編碼，在 N端的 3 30個氨基酸具有 88%的同源性。人類細胞中，有第三種相似形式的亞基 CK2α " 存在，它與 CK2α幾乎一樣，但是其最后的 32個氨基酸是不同的。通過比較催化亞基的相似性，調節亞基 CK2β并不像其他已知蛋白那樣具有廣泛的相似性。盡管 CK2α和CK2α'并無顯著的差異，但是有確鑿的證據表明它們具有功能特異性，基因敲除 α'催化亞基會讓 α失去作用，導致圓頭精子癥的發生，進而引發雄性不育[7]。而敲除 β調節亞基則會造成早期胚胎死亡[8]。

2 CK2抗炎癥

腎小球腎炎(G N)是一種漸進的炎癥，由多種潛在疾病引起，主要表現為血尿和蛋白尿，處理不當易發展為腎衰竭或晚期腎病?，F在免疫治療腎小球腎炎已經進入臨床，但是效果不是特別明顯。研究發現蛋白激酶 CK2α亞基在增生性腎小球病變的患者中表達量升高[9]。Y amada等[9]使用反義寡核苷酸或者低劑量的抑制劑抑制細胞外調節蛋白激酶(ERK)信號通路引起的細胞增殖及炎癥纖維化的過程，有效地阻止了大鼠 GN模型中病情的進展。同時證實CK2在免疫原性腎損傷過程中起到了一個關鍵的作用，暗示 CK2可以作為治療 GN的理想目標。

在小腸中隱窩上皮內穩態的維持是通過緊密調節腸上皮細胞的增殖、遷移以及凋亡完成的。一些炎癥會引起腸上皮細胞的凋亡，隨后隱窩增生，導致大量潰瘍和上皮增生。實驗發現，距離潰瘍越遠的組織， CK2的表達量及活性越低[10]。通過Wnt/βcatenin 和 Akt/β-catenin 信號通路反式激活炎癥因子特別是 IFN-r、TNF-α等調節腸上皮細胞的增殖及凋亡，而 CK2對這兩個信號通路都具有促進作用[2,11]。CK2 也 可以直接通過減弱 caspasese-9 和 caspasese-3的激活抑制上皮細胞的凋亡。在所有癌癥組織中CK2 的 水平幾乎都升高，它能夠正調節 Wnt 信號通路，使凋亡抑制蛋白 S urvival表達量升高，而 Wnt信號通路下游的目標 Survival被認為是癌細胞能夠存活的重要原因[12]。腸炎中細胞因子誘導 CK2α亞基進行快速的核轉位被認為是調節 CK2活性的主要機制。CK2促進正常的腸上皮細胞的增殖、存活及遷移，保護炎癥因子誘導的上皮細胞凋亡，對潰瘍組織的修復起到一個促進作用。在腸上皮細胞系研究中發現，用 IL -1β刺激 H CT116細胞， CK2活性增高，結合 IKKγ激 酶 ，磷酸化 NF-KB 抑 制蛋白 I- KB，使其降解，激活 NF-KB途徑，同時轉位的 CK2和 P65在細胞核內相互作用，加速依賴 NF-KB途徑的細胞因子轉錄，可能的機制是 CK2磷酸化 I- kB ， 促進I - kB降解，同時磷酸化 NF-kB 的 亞基 P65反式激活域 1的Ser529位點，促進 P65轉位到核內幫助 CK2與 NF-kB的相互作用，促進細胞生存[11]。當使用 CK2抑制劑時，腸上皮細胞中的促炎癥因子 IL-8、GRO-α、MCP-1、TNFα和iNOS 都 會增加，顯示了CK2在腸道里面的抗炎癥作用[13]。 TNF network在卵巢癌中通過下調CK2減弱 Notch信號以及 TNF network中細胞因子的表達，并且伴隨著增殖活性的減弱，抑制血管生成和卵巢癌的生長[14]。該實驗證實了 CK2和TNF network具有相關性，在維持細胞因子功能上扮演了重要作用。研究還發現，脊柱中的 CK2對炎性疼痛的傳導具有促進作用，抑制 CK2，小鼠的炎性疼痛有一定程度的減輕[15]。

3 CK2抗病毒

視黃酸(維甲酸)誘導基因蛋白 I( RIG-I)近來被證實是一個包含半胱天冬酶募集結構域(caspase activation and recruitment domain, CARD)的RNA解旋酶，它通過刺激 TNF-α/β的產生和下游各種抗病毒基因轉錄，參與機體對病原體的防御。在靜息狀態時，RIG-I維持單體形態，病毒入侵誘導結構改變CARD和 RNA病毒的相互作用，引發 IR F3及 N F-KB應答基因的表達[16]。RIG-I的RD結構域控制 RIG-I的多聚化，以及與銜接蛋白的相互作用。敲除 RD將導致IFN-β 的 大量產生。而 RD 的高表達則易產生相反的效果。在靜息狀態時， CK2能夠磷酸化 RIG-I的Thr770 和 Ser854-855， 使 RIG-I失活。在 RNA 病毒入侵的時候， RIG-I的T hr770和S er854-855去磷酸化，處于激活狀態，對 IFN-β產生刺激信號，抑制病毒增殖，證實在 RNA病毒入侵過程中， RIG-I的活性主要是由磷酸化和去磷酸化控制的。 Du等[17]則認為CK2是 TLR 、RIG-I受體、 cGAS/STING信號通路的關鍵組分， CK2的活性或表達量降低使得在 DNA和RNA病毒入侵時I型 IFN的表達量升高，說明 CK2具有促進病毒入侵的功能。同時 Du等[17]證實蛋白磷酸酶2(PP2A)是CK2 介 導IFN 應 答的磷酸酶，提示 CK2是新型TBK1和 IRF3的調節物，可以作為治療病毒入侵的目標。在巴西利什曼蟲的研究中發現： CK2在有毒的寄生蟲中的活性比在沒毒的寄生蟲中高 120多倍，特異性的 CK2抑制劑能夠有效抑制有毒性的寄生蟲，而對無毒性的寄生蟲沒有作用；且 CK2抑制劑能夠有效地降低巴西利什曼蟲和巨噬細胞的相互作用，顯示了 CK2在抗寄生蟲感染方面的重要作用[18]。

4 結語與展望

CK2作為多功能蛋白激酶有數百種底物，不僅廣泛參與細胞多種功能的調控，其中包括細胞生長、增殖、分化和凋亡；而且還參與調節 DNA復制和修復、轉錄調控、信號傳導、腫瘤發生以及基因組穩定性等多種信號通路[19-20]。CK2被認為是一種獨立的功能執行者，盡管其 β亞基的作用還不確定，但其在細胞增殖失控和病毒感染方面所起的作用已被證實。近期研究發現：在小鼠的 Treg細胞中敲除β亞基，會導致 ILT3+Treg細胞亞群增多，減弱樹突狀細胞(DC)的 TCR 信號，抑制 Treg和DC的相互作用，同時促進 Th2細胞在肺部定向增高，導致肺部自發性的 Asthma癥狀產生[21]。近年來， CK2越來越受到人們的關注，在未來將會有更多的 CK2底物被發現，這些底物將使 CK2抗炎癥或抗病毒的生物學功能更清楚地顯現出來，為人類了解和治療炎癥和病毒的入侵提供有利的幫助。