骨關節炎的關節腔內注射藥物及生物制劑治療現狀

吳江怡 陳昊 楊柳

骨關節炎是一種由多種因素引起的慢性退行性關節疾病，其病因及發病機制尚不明確，通常認為與年齡、肥胖、創傷、炎癥和遺傳易感性等因素相關。骨關節炎的病理學特征包括關節軟骨變性破壞、骨贅形成、軟骨下骨重塑、關節邊緣骨質增生、滑膜增生和關節囊攣縮等。骨關節炎導致的關節疼痛、活動受限以及功能喪失嚴重影響患者的生活質量，且隨著病情的發展關節致殘風險逐漸增加。由于人口老齡化的不斷加劇，骨關節炎可能將成為世界上第4大致殘性疾病。目前，臨床上尚無有效的手段來阻止骨關節炎的進展，骨關節炎的治療目的主要為減輕或消除疼痛、矯正畸形、改善或恢復關節功能以及改善患者生活質量。骨關節炎的治療方法包括保守治療和手術治療，保守治療包括非藥物治療和藥物治療。對于口服藥物無效或無法耐受口服藥物的患者，關節腔內注射藥物或生物制劑是優先選擇的保守治療方式[1-3]。

膝和髖等活動性關節好發骨關節炎，且適合采用關節腔內注射藥物或生物制劑治療。該方法通過將藥物直接輸送至炎癥部位，改變藥物在體內的分布模式，避開藥物在體內轉運過程中必經的生理屏障，以最小的劑量發揮最大的作用。關節腔內注射藥物或生物制劑治療骨關節炎的優點包括提高注射物生物利用度、減少全身暴露從而減少不良反應以及降低藥物總成本等。關節腔內注射藥物治療骨關節炎在臨床的應用可追溯到20世紀30年代，最早用于關節腔內注射的甲醛、丙三醇、脂多糖、乳酸和凡士林等對于治療骨關節炎幾乎沒有益處。直至20世紀50年代，開始采用糖皮質激素(corticosteroid，CS)進行關節腔內注射治療骨關節炎并取得療效，從此關節腔內注射藥物治療骨關節炎被廣泛應用于臨床[4-5]。目前，關節腔內注射治療骨關節炎所采用的注射物種類繁多，包括已獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)和歐洲藥品質量管理局批準使用的CS及透明質酸，以及當前處于臨床前研究各個階段的熱門注射物，如臭氧、富含血小板血漿以及間充質干細胞等。現對關節腔內注射藥物及生物制劑治療骨關節炎的應用現狀及存在的問題進行歸納總結，以期為臨床工作提供參考。

一、關節腔內注射物

1. CS：CS是最早被用于關節腔內注射的藥物，具有抗炎和免疫抑制作用。CS的作用機制復雜，可能存在的作用包括：通過減少金屬蛋白酶的合成，抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，穩定溶酶體膜，抑制白細胞和吞噬細胞移行至血管外，阻止炎性介質如前列腺素和白三烯等的合成和分泌，從而減少炎性反應；降低血管通透性，減少局部充血及體液外滲，促進關節內無菌性炎癥進一步吸收，從而起到抗炎鎮痛、改善血液循環以及減輕局部腫脹的作用[6-7]。

關節腔內注射CS可快速緩解關節炎癥，常用于治療骨關節炎的急性發作，尤其是在存在關節積液的時期[5]。一項納入5項隨機對照研究、涉及312例患者的系統評價結果證實，與安慰劑相比，使用關節腔內注射CS 1周后，患者即很少出現持續疼痛，疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)明顯降低，3～4周后患者疼痛顯著減輕[8]。但同時有不少研究者也提出關節腔內注射CS的作用是短暫的，這可能與CS的半衰期短有關[9]。Cochrane協助組的多次評估結果均提示，關節腔內注射CS在開始使用后1～2周效果顯著，隨后效果逐漸下降，至26周時已無明顯療效[10-11]。關于關節腔內注射CS治療骨關節炎的系統評價及薈萃分析結果也強調CS僅有短期療效，長期療效不如透明質酸[12-13]。

此外，在臨床應用中發現，接受多次CS注射治療的骨關節炎患者關節疼痛得到緩解，但關節軟骨破壞加速，這可能與CS抑制軟骨細胞增殖與促進軟骨細胞凋亡、影響軟骨內基質新陳代謝、破壞軟骨下骨生理環境等作用有關[14]。McAlindon等[15]在近期一項為期2年的雙盲隨機對照試驗中觀察到，與關節腔內注射生理鹽水相比，曲安奈德導致的軟骨損失量明顯增加。Wernecke等[16]也提到，在使用較高劑量(>3 mg/次或體內累積總量>18 mg)的前提下，關節腔內注射CS與軟骨損傷和軟骨細胞毒性顯著相關。考慮到關節腔內注射CS潛在的關節損害作用，在我國骨關節炎診治指南中也不建議隨意使用，尤其反對反復多次使用，通常每位患者可接受的使用次數為每年不超過3～4次[17]。

2.透明質酸：透明質酸是一種高分子直鏈多聚糖，由關節滑液中的B細胞及單核巨噬細胞分泌產生，廣泛存在于人體結締組織的基質中。透明質酸化學結構的不規則卷曲狀態及溶解狀態下的流體動力學特性，使其具有高度的黏彈性、可塑變形性和滲透性。透明質酸還具有分子屏障的作用，可以阻止炎性遞質在關節腔內擴散，抑制纖維母細胞活動和淋巴細胞游走，降低滑膜下的痛覺器與感覺纖維的興奮性，從而保護關節的結構，維持關節內環境的穩定。當發生骨關節炎時，關節滑液中透明質酸相對分子質量減少，濃度及有效成分明顯降低，導致關節機械性能下降，關節出現功能障礙[18-20]。通過關節腔內注射外源性透明質酸，可使關節內透明質酸濃度恢復正常，從而恢復滑液的黏彈性，幫助關節減震和潤滑，從而起到保護關節的作用，同時通過抑制疼痛感受器、刺激內源性透明質酸合成和抑制金屬蛋白酶活性等機制發揮緩解疼痛及抗炎作用[21]。另據報道，透明質酸可增加軟骨細胞的增殖，減少軟骨細胞的凋亡，從而減緩與骨關節炎相關的關節間隙進一步變窄[22]。

20世紀70年代透明質酸首次被應用于骨關節炎的治療。之后，關節腔內注射透明質酸被大量臨床研究證明在改善骨關節炎患者的疼痛程度、關節功能以及關節的全面評估結果等方面具有良好療效，且安全耐受[13,23-26 ]，被作為黏彈性補充(viscosupplementation，VS)療法廣泛應用于骨關節炎的臨床治療。與關節腔內注射CS和口服鎮痛藥相比，關節腔內注射透明質酸雖然緩解疼痛起效較慢，但是療效能持續數月。Campbell 等[27]2015年報道一項納入14項薈萃分析研究的系統評價，涉及20 049例骨關節炎患者，其中13 698例患者接受膝關節關節腔內注射透明質酸治療，355例接受口服非甾體抗炎類藥(NSAIDs)治療，294例接受關節腔內注射CS治療，其余患者接受安慰劑治療。該研究結果顯示關節腔內注射透明質酸與口服NSAIDs的療效無顯著差異，兩種方法均可顯著緩解關節疼痛及改善關節功能；與關節腔內注射CS相比，從基線到第4周似乎關節腔內注射CS組效果更佳，但在治療后5～13周關節腔內注射透明質酸組患者癥狀改善更明顯，效果顯著優于關節腔內注射CS組，且作用持續時間可長達26周。研究者認為目前高等級證據證實了關節腔內注射透明質酸治療骨關節炎的效果突出、作用持續時間長且安全，推薦應用于早期骨關節炎患者。對于晚期骨關節炎患者而言，Altman等[28]2015年對美國健康管理數據庫中182 022例接受全膝關節置換術的膝關節骨關節炎患者資料進行回顧性分析的結果顯示，使用關節腔內注射透明質酸能顯著推遲患者接受全膝關節置換術的時間，提示關節腔內注射透明質酸可作為骨關節炎晚期的輔助治療手段，以減輕疼痛并延緩關節置換手術。

另外，對于存在合并癥的骨關節炎患者，尤其是高血壓或正在使用抗凝藥的患者，采用關節腔內注射透明質酸治療可減少NSAIDs的用量，從而減少NSAIDs的不良反應，維持骨關節炎的療效。Bannuru等[29]2014年進行的一項薈萃分析納入了5項隨機對照研究，采用隨機效應模型比較關節腔內注射透明質酸和口服NSAIDs對膝關節骨關節炎的療效，包括對關節的疼痛程度、僵硬程度和功能的改善。該研究結果顯示關節腔內注射透明質酸與連續口服NSAIDs至12周療效無顯著差異，但關節腔內注射透明質酸更安全，其主要不良反應僅為注射部位疼痛，而連續口服NSAIDs可能導致更為頻繁的胃腸道不良反應。因此，在膝關節骨關節炎的治療中，采用關節腔內注射透明質酸可能是口服NSAIDs的良好替代方案，特別是對于老年患者或NSAIDs誘導不良反應風險更高的患者。

透明質酸的生物相容性良好，能在體內完全代謝，無毒、無菌且無趨化作用，不會引起異物反應，不會與細胞蛋白相互作用，故安全性良好。關節腔內注射透明質酸的不良反應罕見，主要為注射局部和關節出現輕或中度疼痛和腫脹。偶有注射關節化膿性感染發生，如嚴格無菌操作可避免。薈萃分析、RCT研究結果以及實際臨床經驗顯示，關節腔內注射透明質酸的嚴重不良反應發生率遠低于其他療法，與口服NSAIDs 相比胃腸道反應少見，與關節腔內注射CS相比不良反應弱，可避免藥物導致的胃腸道出血及心血管意外等[29-30]。O'Hanlon等[31]對18項隨機對照試驗(RCT)研究進行的薈萃分析結果顯示，采用關節腔內注射透明質酸治療骨關節炎療效肯定，不良事件少。對于不同研究結果中透明質酸的不良反應發生率不一致，該作者認為與嚴重不良事件定義不統一有關。另外，醫生的注射技術、注射后患者的活動以及藥品純度等均可影響局部不良反應的發生。

對于關節腔內注射透明質酸的VS療法，目前仍存在一定的爭議。Altman等[32]分析了10部主流骨關節炎臨床實踐指南，結果提示指南對于VS療法的意見是30%反對，30%為可適當用于干預符合條件的患者，另外40%則為不能確定。值得注意的是，在持反對意見的指南中所提到的原因是相互矛盾的，例如美國骨科醫師學會(American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS)不推薦透明質酸的理由是基于關節腔內注射透明質酸的療效及安全性不確定，而英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)指南卻肯定了關節腔內注射透明質酸的療效及安全性，僅因成本效益因素不推薦使用。Bannuru等[33]指出，AAOS指南首先存在方法學和研究證據的局限性，該指南采用的最小臨床意義變化值(minimal clinically important improvement，MCII)僅是指出統計學差異與臨床相關性的一種輔助工具，并不適用于薈萃分析及指南的制定；其次，該指南的制定依據僅為14項透明質酸相關研究的結果，與最新的VS系統綜述納入的89項研究相去甚遠，且僅參考了達到MCII閾值的文獻，而排除了大量結果有統計學差異的文獻；再次，AAOS反對應用透明質酸治療，很可能導致部分治療選項受限的患者喪失有效的治療機會。據此，Henrotin等[34]組成的專家組發表了聯合聲明，強調VS治療是輕中度骨關節炎患者的有效治療方法。事實上，目前高質量的系統評價包括Cochrane協作組的研究結論均證實，現有證據足以支持使用關節腔內注射透明質酸治療膝關節骨關節炎，其效果與系統性干預措施的療效具有可比性[27,35]。

3.臭氧：醫用臭氧是一種強氧化劑，具有良好的水溶性，能快速溶于血液和組織液中，發揮極強的氧化能力。臭氧治療骨關節炎的機制可能與其通過誘導骨關節炎患者體內的抗氧化酶過度表達，釋放拮抗炎性反應的細胞因子，減輕關節的炎性反應有關。臭氧也可直接作用于神經末梢，刺激抑制性中間神經元釋放腦啡肽等物質，起到鎮痛作用。另外，臭氧還可能通過清除自由基改善關節內環境，緩解骨關節炎病情[36-38]。近年來，臭氧由于成本低、見效快等優點而受到關注，在國內外已被作為關節腔內注射物治療骨關節炎并在臨床取得了一定的效果。一項納入98例有癥狀膝關節骨關節炎患者的雙盲隨機對照試驗，通過比較患者的疼痛VAS評分、計時起立行走試驗(timed up and go test ，TUG test)結果和西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index ，WOMAC)等指標評估臭氧治療骨關節炎的效果，結果顯示治療8周后臭氧治療組療效顯著優于安慰劑組。這一結果證明關節腔內注射臭氧治療骨關節炎在緩解關節疼痛、改善關節功能及改善患者生活質量方面有效[39]。

臭氧的安全性是影響其在臨床上得到進一步應用的重要因素。動物研究結果證實在家兔膝關節腔反復注射臭氧后，膝關節骨關節炎軟骨發生了進一步的損傷，損傷程度隨臭氧濃度增加而加重[40]。喬長峰等[41]的研究結果提示，在采取關節腔內單獨注射臭氧后，患者關節疼痛明顯緩解，同時關節液中基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)含量顯著升高，而MMP-13含量與關節軟骨的損害程度可能呈正相關。另有研究結果提示，關節腔內注射臭氧還可能有潛在的神經毒性作用，盡管其具體作用機制尚不明確，研究者認為這可能與其強氧化性有關[9]。多項研究結果表明，臭氧的毒性可能與其濃度相關，對濃度難以精確調控也是目前應用臭氧的療效和安全性均不確定的重要原因[9,40,42]。因此，應用關節腔內注射臭氧治療骨關節炎的效果及安全性尚需更進一步的研究予以證實[9,40,42]。

4.富含血小板血漿：富含血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是通過分離自體全血制備的含有高濃度血小板的血漿，其血小板濃度是全血的4～8倍。由于血小板中含有大量的生長因子(如血小板源性生長因子、轉化生長因子-β、胰島素樣因子、血管內皮生長因子、表皮生長因子、堿性成纖維生長因子等)，經關節腔注射PRP后，血小板被激活釋放上述生長因子，而這些因子被認為可激活多種信號通路，從而促進骨骼及軟骨的愈合[9,43-44]。Andia等[45]認為，PRP的成分較為復雜(血小板含有超過300種蛋白質)，其治療骨關節炎的作用機制及發生效益的具體物質尚不明確，但其可能作為內源性軟骨保護源具有早期分解代謝、抑制炎性反應以及隨后促進軟骨合成的作用。

多項研究結果證實，關節腔內注射PRP可有效緩解骨關節炎患者的疼痛并改善關節功能，作用最多可持續12個月；同時也有研究者發現關節腔內注射PRP治療骨關節炎的效果可能受患者軟骨退化程度的影響，對輕度骨關節炎或年輕骨關節炎患者的療效更佳，作用更持久[46-49]。Shen等[50]在一項納入14項隨機對照試驗的系統評價中比較了關節腔內注射PRP與4種藥物治療骨關節炎的效果，結果顯示與4種藥物(生理鹽水、臭氧、透明質酸和CS)相比，PRP在注射后3、6、12個月均可顯著緩解疼痛并改善關節功能，提示關節腔內注射PRP是骨關節炎的有效治療方法。但隨后的研究結果顯示，在治療后24個月時，關節腔內注射PRP治療骨關節炎的療效顯著低于治療后12個月，提示PRP只是暫時影響了關節環境，而未改變骨關節炎的關節結構和病變進展。另外，G?rmeli等[51]的研究結果證實關節腔內注射多劑量PRP治療骨關節炎的效果可能較單劑量PRP更好，但對于晚期骨關節炎患者而言二者的療效均不顯著。目前的臨床研究證實采用關節腔內注射PRP治療骨關節炎是安全的，未見嚴重不良反應。與重復關節腔內注射相關的輕微不良事件包括持續數天的中度疼痛、腫脹和輕度滲出[5]。

對于PRP的制備方法和關節腔內注射PRP治療膝關節骨關節炎的具體方案尚無定論，各項研究所采用的治療方案存在較大差異。Lai等[52]于2015年在關于關節腔內注射PRP治療骨關節炎效果的文章中指出，治療方案的不一致使得當前研究難以得出PRP對骨關節炎療效的明確結論，目前研究僅能說明PRP治療骨關節炎的效果不確定。各項指南[如美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)、 國際骨關節炎研究學會(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)]也鑒于證據等級低且難以推廣，未涉及PRP在骨關節炎治療中的應用。目前尚需要更大規模的多中心隨機臨床研究，采用統一的治療方案，對長期隨訪亞組進行分層分析，進一步評估關節腔內注射PRP治療膝關節骨關節炎的療效。

5.間充質干細胞：間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)廣泛存在于各類組織中，經誘導后可以迅速分化為成骨細胞或軟骨細胞，修復受損的骨和軟骨。目前，隨著對干細胞研究的不斷深入以及生物工程技術應用的日益廣泛，越來越多的研究者探索這些技術在骨關節炎治療中應用的可行性。Soler等[53]開展了一系列臨床試驗，將自體MSCs進行體外擴增培養后注入15例膝關節骨關節炎患者關節腔內，注射后12個月時患者疼痛和關節功能均得到改善，且損傷區域軟骨有再生跡象，試驗中未見相關不良反應。該作者認為關節腔內注射MSCs治療骨關節炎安全可行。但是，采用MSCs治療骨關節炎是否可以促進軟骨修復或再生、改善患者臨床癥狀和關節結構從而使患者獲益，還需要更深入的研究予以證實。已有研究結果表明，MSCs經培養擴增后的軟骨修復作用與其他療法同樣有效[54]。目前MSCs的導入途徑包括支架植入和關節腔內注射，其中關節腔內注射操作簡單、創傷小且不存在支架磨損等問題，具有一定優勢。但Kim等[55]的研究結果顯示支架植入的方式可能效果更佳。已有系統評價及Meta分析結果證實關節腔內注射MSCs可減輕骨關節炎患者疼痛，并可能改善膝關節骨關節炎患者的膝關節功能[56]。但需要注意的是，該結論的依據僅包括2項研究，涉及94例患者，其結果受到樣本量小等因素的局限。

總之，MSCs在骨關節炎治療領域已展現出令人鼓舞的應用前景，但其相關臨床研究還處于起步階段，關于其潛在的分子機制、理想的細胞來源、合適的細胞濃度及數量、更加優化的導入途徑等均無定論。其臨床療效和安全性尚需要大量的隨機對照研究予以確定。

二、多種關節腔內注射物的比較

1.不同類注射物的比較：目前可用于關節腔內注射的物質種類繁多，各有利弊。了解不同注射物的特性，有助于醫生根據患者的具體情況，有針對性地選擇和設計治療方案。在當前可用于關節腔內注射的物質中，CS和透明質酸已被FDA批準使用，臨床應用較為廣泛。CS起效快，但作用持續時間短。Bannuru等[13]的薈萃分析結果顯示， 關節腔內注射CS治療骨關節炎第2周的療效似乎比透明質酸更為明顯(效應量為-0.39)，比較兩者的效應量結果更支持關節腔內注射CS，但4周后，兩者的效應量(-0.01)基本相等，第8周的效應量(0.22)則更支持關節腔內注射透明質酸，且隨著時間延長，效應量(12周，0.35；26周，0.39)對關節腔內注射透明質酸的支持更顯著。He等[57]于2017年進行的薈萃分析納入12項RCT，包括1 794例骨關節炎患者，通過比較關節腔內注射透明質酸與CS治療骨關節炎的效果發現，關節腔內注射CS的短期(1個月以內)療效更佳，而透明質酸的長期(6個月)療效更顯著。長時間使用CS可能造成軟骨損傷，因此CS的臨床應用受到一定限制。目前對于關節腔內注射CS的使用建議是主要用于短期緩解輕中度骨關節炎患者的癥狀(例如阻止創傷后骨關節炎的發展等)，同時對其使用頻率及持續時間予以限制[9]。也有學者將關節腔內注射CS與關節腔內注射透明質酸聯合應用，在取得快速抗炎效果的同時，避免激素對關節軟骨的損傷，同時減少CS的用量。

與經典的關節腔內注射物相比，目前處于研究熱點的臭氧、PRP也各具特點。有關臭氧與其他藥物的比較研究較少，目前認為臭氧具有起效快、價格低等特點，但其作用持續時間短于透明質酸和PRP。Duymus等[58]比較了關節腔內注射透明質酸、臭氧和PRP治療輕中度骨關節炎患者的效果，結果提示在治療1個月時各組患者均獲得顯著療效，而在治療3個月時，臭氧組的療效顯著低于透明質酸組及PRP組，治療6個月時臭氧組療效基本消失。該作者認為臭氧有可能成為關節腔內注射物CS的替代品，但無法替代透明質酸，因為臭氧作用持續時間更短，且其安全性還有待進一步研究證實。張家富等[59]嘗試將透明質酸與臭氧聯合應用，利用透明質酸的關節保護作用，不僅提高了臭氧臨床應用的安全性，同時獲得較單獨使用臭氧或透明質酸更好的療效。

隨著PRP對骨關節炎的臨床療效被越來越多的研究結果證實，與其相關的比較研究日益增多。Shen等[50]的薈萃分析結果提示，在應用PRP治療骨關節炎患者第3、6、12個月隨訪時，患者的WOMAC疼痛評分、關節功能評分及總評分均得到顯著改善，提示PRP較其他關節腔內注射物(生理鹽水、透明質酸、臭氧和CS)對骨關節炎患者的疼痛緩解及功能改善更有效，且未見不良事件增加。Kon等[60]比較了關節腔內注射PRP與透明質酸在150例骨關節炎患者中的療效，結果在2個月隨訪時PRP與透明質酸有相近的療效，在6個月隨訪時PRP的療效更佳，但對于50歲以上患者以及晚期骨關節炎患者，兩者的療效相似。G?rmeli等[51]在2017年進行的雙盲隨機對照研究中比較了單劑量PRP、3倍劑量PRP、單劑量透明質酸和安慰劑治療不同階段骨關節炎患者的效果，結果提示對于早期骨關節炎患者，單劑量PRP與單劑量透明質酸的療效無顯著差異，3倍劑量PRP的療效顯著優于上述2組，而對于晚期骨關節炎患者，各組間療效無顯著差異。由此可見，PRP治療早期骨關節炎患者效果較為確定，治療晚期骨關節炎患者的效果還需進一步研究證實。Marmotti等[61]則發現在PRP中加入透明質酸能有效促進軟骨細胞的增殖，提高軟骨修復能力。應用PRP與透明質酸聯合注射治療骨關節炎患者，3個月隨訪結果顯示其療效優于單純應用PRP組，這可能與透明質酸協同潤滑關節、改善關節功能的作用有關，6個月隨訪結果為PRP與透明質酸聯合組的評分優于單純應用PRP組，可見透明質酸作為載體可能有延緩生長因子釋放和延長PRP作用時間的功效。

2.同類注射物的比較：同類注射物包括多種產品。目前用于關節腔內注射的CS就包括醋酸甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松和地塞米松等。現有研究結果顯示，不同CS的療效差異并不顯著，按照各自確定的劑量和方法使用后均可獲得相似的療效[5]。

不同透明質酸制劑的相對分子質量、濃度和黏彈性存在差異。雖然有基礎研究結果表明使用低相對分子質量透明質酸與高相對分子質量透明質酸對疾病均有改善作用，但多項比較研究與薈萃分析結果提示高相對分子質量透明質酸對骨關節炎患者的療效更好[62-66]。有研究結果表明，注射至關節腔內的透明質酸被快速降解，而交聯結構可使線性分子在關節腔內的停留時間從幾天延長至幾周，因此，應用非交聯透明質酸需重復注射，而交聯透明質酸可用于單次給藥[67-68]。Zhao等[69]進行的薈萃分析納入了比較關節腔注射海蘭G-F 20(Hylan G-F 20)和低相對分子質量透明質酸治療膝關節骨關節炎療效和安全性的隨機對照研究，結果顯示Hylan G-F 20的療效優于低相對分子質量透明質酸。Altman等[70]進行了一項基于隨機對照研究的薈萃分析，旨在探討不同透明質酸產品間的差異，發現高相對分子質量透明質酸導致的注射局部急性炎性反應明顯強于中、低相對分子質量透明質酸，但相對分子質量≥3×106的透明質酸因不良反應而導致停藥的發生率顯著低于相對分子質量<1.5×106的透明質酸，生物發酵透明質酸的滲出率也顯著低于動物來源透明質酸。《骨關節炎應用透明質酸進行黏彈性補充治療共識聲明(2015)》也指出，交聯透明質酸在關節腔停留時間更長、不良反應更少，可作為膝關節骨關節炎VS治療的首選用藥[34]。

臭氧、PRP以及MSCs在骨關節炎治療中的應用尚處于研究階段，不同研究中均存在所采用的藥物濃度、純度以及具體應用方案等的異質性問題，這種異質性影響了研究結果的準確性，同時也限制了藥物在臨床的廣泛應用，這也是后期研究中需要解決的問題之一。

三、關節腔內注射藥物及生物制劑治療骨關節炎面臨的問題

隨著關節腔內注射藥物及生物制劑治療骨關節炎在臨床應用的日益廣泛，其面臨的問題也越來越多。例如，目前用于關節腔內注射的制劑多為溶液劑，注射后注射物迅速滲透進入體循環，導致注射物在關節腔內存留時間短、藥效持續時間短，需頻繁注射，使得注射局部疼痛、腫脹以及感染的風險增加。為提高注射物的療效，研究者進行了多方面的努力，包括(1)改進注射方法，利用緩控釋系統控制注射物在關節腔內的釋放速度及存留時間，例如給注射物增加各種載體(如脂質體、固體脂質納米粒、聚合物載體以及水凝膠等)[71]；(2)通過直接修飾已知注射物延長其在關節中的停留時間，如通過與聚乙二醇結合使藥物聚乙二醇化，增加疏水性注射物的生物利用度并增加其相對分子質量以延緩其全身消除[4]；(3)改進注射技術，目前關于關節腔內注射的最佳方式尚存爭議，有研究者認為從橫向髕骨中部外側和上外側注射更準確，優于前路注射。當患者膝關節不能伸展或者膝關節內只有少量關節液時，前路注射可能是有益的，因為此時不允許吸入滑膜，并可能損傷半月板的前角。目前尚無絕對準確的注射方法，利用超聲或透視引導、熒光鏡檢查等輔助技術有利于提高關節腔內注射的準確度，同時有助于避免注射造成的關節內血管和神經損害[72-73]。

綜上所述，骨關節炎的治療是多模式治療，包括非藥物保守治療、藥物治療和手術治療等，需要根據患者所處的疾病階段和全身情況選擇個體化治療方案。關節腔內注射藥物或生物制劑具有操作簡單、局部生物利用度高、全身不良反應少等優點，被廣泛應用于臨床。各種關節腔內注射物具有各自的特點：CS具有起效快、短期療效顯著的特點，但其長期療效欠佳，且可能存在軟骨損傷作用，更多用于骨關節炎的短期疼痛緩解；透明質酸在臨床被廣泛應用，大量臨床實踐和研究結果證明了其在骨關節炎治療中的效果和安全性，尤其是高相對分子質量透明質酸；其他注射物雖然在現有研究中展現出備受觀注的療效，但尚處于研究階段，其療效和安全性有待進一步確認，值得期待。總之，合理應用關節腔內注射藥物及生物制劑療法對緩解骨關節炎患者的臨床癥狀、改善其生活質量、延緩手術以及降低骨關節炎的疾病負擔等具有重要意義。