抗結核藥物性肝損傷152例臨床分析和處理體會

邱艷春

藥物性肝損傷是臨床上較為常見的藥物不良反應。由于抗結核治療的藥物毒性相對較高、用藥時間長、藥物使用劑量大等特點，是導致藥物性肝炎的主要原因，也是抗結核藥物最常見的不良反應之一，近年來的發生率越來越高[1]。本研究對我院感染科2017年1月至2018年3月診斷的152例肺結核患者在抗結核治療中出現的肝損傷的臨床病歷資料進行回顧性分析，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

全選我院感染科2017年1月至2018年3月收治的肺結核抗癆治療導致藥物性肝損害患者152例，作為研究對象；主要查閱患者住院和門診病歷，并對患者的既往病史、用藥史、臨床癥狀、血常規、肝功能等檢查項目的信息進行收集整理。其中男性89例，女性63例；年齡16～76歲，平均(47.3±6.2)歲；體質量37～82 kg，平均(56.4±5.3) kg。本院抗結核治療過程中出現肝損傷103例，外院轉入49例；抗結核治療時間0.5～3個月，平均(1.6±0.7)月。長期飲酒者24例，少量飲酒者51例；有慢性乙肝病史25例，糖尿病12例。

二、病例選擇

(1)納入標準：明確診斷為肺結核，給予常規劑量抗結核治療；治療前無明顯肝功能異常，治療1～12周內出現的肝損傷表現；初起癥狀可能有皮疹、瘙癢、發熱等表現，逐漸出現肝細胞損害的肝酶異常和膽汁淤積等癥狀。丙氨酸轉氨酶(ALT)2～5×ULN，總膽紅素(TBil)正常為輕度肝損傷；ALT 5～10×ULN和/或ALT 2～5×ULN、TBil 2～5×ULN，為中度肝損傷；ALT和TBil均>5×ULN，為重度肝損傷[2]。(2)排除標準：病毒性肝炎急性期，肝膽系統其他疾病，其他明確因素導致的肝功能損害；不能配合治療，失訪病例等。

三、研究方法

(一)肺結核治療方案 在152例患者中，134例為2HRZE/4HR治療方案的常規劑量，為異煙肼(H)0.3 g/d，利福平(R)0.45 g/d，吡嗪酰胺(Z)1.5 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。18例為9HLE治療方案的常規劑量，為異煙肼(H)0.3 g/d，利福噴丁(L)0.6 g/d，乙胺丁醇(E)0.75 g/d。

(二)肝損傷的臨床表現 在152例患者中，惡心、嘔吐、上腹部脹痛、食欲減退122例，乏力109例，黃疸25例，皮疹、瘙癢21例，發熱14例；無明顯癥狀24例。

(三)肝損傷的處理 1.加強監測：給予抗結核治療期間，密切觀察患者的病情變化，特別是消化道和皮膚黏膜等癥狀，做好肝功能和血尿常規等監測[3]。在抗結核治療前3個月中，每2周檢測肝功能和血尿常規1次，以后每月檢測1次；如果患者出現右上腹不適、消化道癥狀和黃疸表現等疑似肝損傷時，則每周檢測1次。2.合理治療：但確定患者為抗結核藥物性肝損傷時，立即進行肝損傷程度的評估，并根據評估結果給予相應的處理。使用丹參等中藥制劑，改善肝臟微循環；還原型谷胱甘肽和甘草酸二銨等藥物，保護肝功能；苦黃和茵梔黃等利膽祛黃，必要時給予新鮮血漿或白蛋白支持治療。ALT<3×ULN，無明顯癥狀者密切觀察和保肝治療，酌情停用肝損傷發生頻率高的藥物；ALT>3×ULN和/或TBil>2×ULN時，停用肝損傷發生頻率高的藥物；ALT>5×ULN,或ALT>3×ULN伴有明顯臨床癥狀，或總膽紅素>3×ULN時，立即停用所有的抗結核藥物，積極保肝治療和密切觀察。74例輕度肝損傷患者，停用吡嗪酰胺，將利福平更換為對肝損傷較小的利福噴丁，或者使用左氧氟沙星代替治療；當ALT降至2×ULN以下時，可重新加用利福平，不合用乙胺丁醇，3～7天后加用異煙肼。3.密切隨訪：經調整或停止使用抗結核藥物和護肝治療后，每周復查1次肝功能，肝功能正常后每2周檢查1次，定期門診隨診。

結 果

一、肝損傷的臨床特征分析

(一)肝損傷發生年齡分析 在152例肝損傷患者中，年齡<18歲者21例，占13.8%；年齡18～60歲者49例，占32.2%；>61歲者82例，占53.2%。

(二)肝損傷發生時間分析 在152例肝損傷患者中，44例(28.9%)在抗結核治療2周內發生，2～4周內46例(30.2%)，5～6周38例(25.0%)，>6周24例(15.8%)。

(三)合并癥的分析 在152例肝損傷患者中，合并慢性乙型肝炎感染25例(16.4%)，糖尿病12例(7.89%)，心腦血管疾病10例(6.58%)，風濕性疾病7例(4.67%)，惡性腫瘤5例(3.33%)，甲亢2例(1.32%)，其他4例(2.63%)。

(四)不同類型肺結核的相關性 在152例肝損傷患者中，原發綜合征4例(2.63%)，血行播散型85例(55.9%)，浸潤型14例(9.21%)，結核性胸膜炎21例(13.8%)，肺外結核28例(18.4%)。

(五)肝功能恢復情況 71例輕度肝損傷患者均得到良好恢復，45例在2周內恢復正常，18例在4周恢復正常，11例在8周內恢復正常。在78例中-重度肝損傷患者中，77例患者在停用抗結核藥物和積極保肝治療后，于8周內逐漸恢復；1例因嚴重肝損傷致肝功能衰竭死亡。

討 論

肝臟是人體代謝的主要場所，抗結核藥物在治療的同時會對肝臟產生直接的刺激和損害，特別是在多種藥物聯合使用的情況下，明顯增加對肝臟的損害。如利福平代謝會產生大量的毒性產物，通過變態反應和脂質過氧化反應，影響肝細胞的代謝功能，使肝細胞發生變性壞死，逐漸發生肝損傷。到目前為止對于肺結核患者最有效的治療方法是抗結核治療，但是藥物性肝損傷是不可避免的醫學難題，不僅會影響抗結核治療的方案和進程，還會因為計劃外的更改藥物或停藥[4]；還可能導致耐藥菌株的出現，極少數患者可能會因肝功能衰竭而影響患者的生命安全。

老年患者因為年齡的增長，生理機能逐漸下降，常合并較多的心腦血管疾病和糖尿病慢性疾病，肝腎清除率逐漸下降，導致藥物性肝損傷的發生率較高[5]。青少年處于身心發展階段，機體免疫力和耐受力較差，聯合使用抗結核藥物時易導致肝損傷的發生。在本研究中，青少年和老年人的抗結核藥物性肝損傷的發生率為67.8%，明顯高于18～60歲年齡組的青壯年。因此，對于行抗結核治療的老年人和少年兒童要加強藥物適應證的選擇和病情監測，選用對肝臟毒性相對較小的藥物，及早發現和處理藥物性肝損傷，將藥物的不良反應降到最低。

藥物對器官及組織的直接損害或刺激將會導致毒性反應，其與較多因素有關，藥物種類、用藥時間、藥物劑量、遺傳缺陷、病理狀況等。但長時間過量使用某種藥物時，肝臟代謝產物在一定蓄積后，代謝產物會轉化成具有一定毒性的產物，對肝臟產生相應的損害。在本研究中，大多患者是在聯合使用抗結核藥物2～4周中發生肝損傷，是機體免疫功能損害的一個重要窗口。在合并慢性乙型肝炎感染和糖尿病的患者中的發病率較高，此類患者的肝臟代謝和解毒能力下降，機體免疫力降低，常會導致肝臟功能的受損。血行播散型肺結核屬于重癥肺結核之一，患者的機體免疫力顯著下降，抗結核藥物聯用時間較長，發生肝損傷的可能性相對較高[6]。

對于抗結核治療的患者，在治療全程中要加強藥物不良反應的監測，及早發現和處理藥物性肝損傷。在抗結核藥物性肝損傷的早期，當患者的機體免疫力相對較好時，及時停用或者更換相應的抗結核藥，給予積極的保肝治療，絕大多數患者的肝功能均會得到不同程度的恢復和緩解[7]。本研究中輕度肝功能損害患者均得到良好的恢復，在中重度肝損傷患者中，絕大多數患者在經過調整抗結核藥和積極保肝治療后，在8周內得到有效恢復，僅有1名患者因為本身合并慢性乙型肝炎合并肝硬化，而且是高敏性體質，可能因應激反應和肝功能不全，導致肝衰竭而不治。對于絕大多數患者只要加強檢查和及早有效處理，預后良好。

綜上所述，行抗結核治療患者的年齡、疾病類型、用藥種類、用藥時間等因素，是抗結核藥物性肝損傷的主要因素。在臨床抗結核治療時應合理選擇抗結核藥物，密切觀察藥物不良反應，及時調整藥物品種和劑量，按需給予保肝治療等預防處理措施，盡可能降低抗結核藥物帶來的肝損傷，提高臨床治療效果，改善疾病預后。