內鏡微創保膽取石術后膽囊結石復發的研究進展

李驁，劉江偉，張東

（1.石河子大學 醫學院，新疆 石河子 832000；2.新疆軍區總醫院 肝膽外科，新疆 烏魯木齊 830002）

隨著內鏡微創技術的迅速發展，內鏡微創保膽取石術（choledochoscopic gallbladder-preserving cholecystolithotomy，CGPC）被廣泛應用到結石性膽囊炎的治療中[1]。相較于腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC），CGPC既保留了有功能的膽囊，又解決了膽囊結石問題，且CGPC維持了肝外膽道正常的解剖結構，避免了LC術后相關并發癥的發生。目前，CGPC術后膽囊結石復發問題是關注的熱點，復發相關因素包括非膽囊因素、膽囊因素、膽囊結石因素等。

1 CGPC術后膽囊結石復發率

傳統保膽取石術后“復發率”約70%～80%，為許多學者詬病，但當時（2002年以前）的“復發率”實為復發率與殘石率的總和[2]，實際復發率應該要低于報道的數據。膽道鏡被應用于保膽取石術中，解決了曾經殘石率的問題[2]，復發率顯著下降。葛海龍等[3]對120例行CGPC的患者隨訪6個月（隨訪率91.7%），復發率為21.8%。龔俊等[4]對78例行CGPC的患者進行為期6～39個月的隨訪（隨訪率82.1%），復發率為18.8%。劉強等[5]對400例行CGPC的患者隨訪12～60個月，復發率為10.5%。以上復發率均大于10%。張寶善等[6]納入1520例行CGPC的臨床資料，歷時15年隨訪（隨訪率84.2%），復發率為5.4%。陳建飛等[7]對313例膽囊結石患者行CGPC隨訪12～30個月后的復發率為7.9%。楊昆等[8]對644例行CGPC的患者進行為期36～70個月的隨訪（隨訪率為93.3%），復發率為4.8%。筆者團隊[9]對973例成功行CGPC的患者隨訪3～60個月（隨訪率86.1%），涉及膽囊壁厚度、膽囊壁光滑、膽囊壁膽固醇沉積、膽囊壁間結石、膽囊內分隔、結石數目、膽囊頸部結石嵌頓、膽囊泥沙樣結石、膽絞痛，總復發率為7.04%，每年的非累計復發率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%，以上報道復發率均低于10%，證明CGPC復發率低于傳統保膽取石術。

2 影響膽囊結石復發的因素

上述CGPC術后復發率大于10%的報道[3-5]中，其關于復發率及復發因素的探討是基于不完全相同的納入與排除標準，其病例納入范圍較復發率小于10%的報道而言過于片面，其得出的復發率及復發相關因素是基于不同層面的分析結果，易受不同的混雜因素干擾。筆者以《內鏡微創保膽手術治療膽囊良性疾病專家共識（2018版）》[10]（以下簡稱“共識”）為參考標準，嘗試從以下幾個方面分析CGPC術后復發風險因素。

2.1 性別、民族、年齡、家族史因素

Sampliner等[11]較早發現了膽囊結石患病率的民族差異。Panpimanmas等[12]調查發現膽囊結石的患病率隨年齡增長而增加。楊松等[13]的流行病學調查顯示家族性膽囊結石更易遺傳給男性。CGPC術后復發的非膽囊危險因素探討熱點主要包括性別、民族、年齡、家族史等。Nakeeb等[14]將罹患膽囊結石的危險因素歸納為“5F”，Female（女性）、Forty（四十歲）和Family（家族史）等。毋庸置疑，CGPC術后上述膽囊結石復發的危險因素無法改變，但罹患危險因素并非等同于術后復發危險因素。駱助林等[15]對148例CGPC術后患者隨訪6～12年，認為患者的年齡、性別差異與術后復發膽囊結石無關，而膽囊結石家族史是結石復發的危險因素。侯元凱等[16]對239例CGPC術后患者隨訪分析發現，性別、年齡與術后結石復發無關。李帥等[17]對704例CGPC術后患者隨訪3～5年，認為術后膽囊結石復發與性別、年齡、民族均無關。許旭等[18]通過基因檢測試驗證實了膽囊結石復發的易感基因是CGPC術后復發的危險因素。劉永茂等[19]對4686例CGPC術后患者隨訪3～93個月，得出少數民族是結石復發的危險因素。從上述報道看，性別、年齡一致被認為與CGPC術后膽囊結石復發無關，家族史為術后復發的危險因素，而民族作為術后結石復發的危險因素存在爭議，這可能受民族多樣性和復雜性的影響，尚需納入更多民族、擴大樣本量并予以統計學分析。

2.2 膽囊壁、膽囊腔和膽囊管因素

CGPC術前選擇適合的檢查方法有利于從膽囊壁、膽囊腔和膽囊管影像資料的角度判斷患者手術適應證，排除禁忌證，降低復發風險。目前較便捷的術前檢查方法是三維B超[20]，共識[10]認為ECT是目前評價膽囊功能最為客觀的術前檢查方法，具有較高的特異性以及更精確的功能顯像和分子顯像[21]。但就CGPC術前對患者膽囊功能的篩查而言，B超便捷、價廉、無創傷，ECT則更為昂貴，不利于推廣應用，且ECT需要患者接觸放射性藥物和射線，可能會對患者健康臟器及術后的恢復產生不利影響。

若膽囊壁厚度＞5 mm，在炎癥和手術等刺激因素影響下，膽囊結石患者即便通過CGPC取出結石，膽囊壁和膽囊功能也難以在短時間內恢復如常，若伴有膽囊壁毛糙、膽固醇沉積，則術后易復發結石[22]。因為膽囊壁的增厚影響膽囊的收縮運動，膽囊血液循環受阻、炎癥加重，易導致膽汁中過量膽固醇沉淀為固體板狀水合物晶體[23]，繼而形成結石，故認為膽囊壁厚度＞5 mm是CGPC術后結石復發的高危因素。

膽囊功能中最為重要的就是濃縮及收縮功能，俞士勇等[24]利用三維B超進行脂餐試驗得出測量餐前和餐后90 min時膽囊腔的容積，即可達到評估膽囊收縮功能的目的，這對于選擇CGPC或膽囊切除術有較高的臨床價值。Martínez等[25]通過長達25年的隨訪發現，相較于膽囊收縮率＜30%的患者，膽囊收縮率＞30%的患者行保膽手術后的復發率較低。膽囊排泌膽汁的必經通道是膽囊管，若膽囊管阻塞，則膽汁易淤積于膽囊內，膽汁內的膽固醇、膽色素等成分易在膽囊內沉積，久而久之形成膽囊結石[26]。患者若膽囊功能相對良好，CGPC手術過程中若無法解除膽囊管阻塞，則術后極易復發結石。若膽囊管完全阻塞，則膽囊既無法儲存膽汁，又無法排泌膽汁，相當于膽囊已失去功能，長時間會導致膽囊萎縮，這種情況下選擇CGPC毫無意義。由此認為，膽囊收縮率＜30%、膽囊管阻塞易導致CGPC術后膽囊結石的復發。

2.3 膽囊結石因素

2.3.1 膽囊結石的成分、數目：Ramana等[27]利用紅外光譜檢測膽囊結石，分型為：膽固醇型、膽色素型、混合型、其他罕見類型。根據檢測化學成分，分型為：膽固醇含量≥70%為膽固醇型，≤30%為膽色素型，介于二者間為混合型，膽固醇型結石質較硬，膽色素型結石質較軟，混合型硬度介于二者之間[28]。膽囊結石的成分與結石數目存在相關性[29]：單發結石常為膽固醇型，多發結石常為膽色素型，混合型單發、多發均可見。從膽囊結石的硬度考慮，膽固醇型結石似乎更易對膽囊壁造成損傷，術后膽囊壁的恢復時間受到影響。但若從數學表面積與體積的計算關系來看，結石數目的增加會增大結石表面的不規則面積，更易導致膽囊壁異常，增加了保膽術后膽囊壁恢復的難度。李帥、陳超等[17，30]的隨訪結果均認為多發結石為CGPC術后膽囊結石復發的獨立危險因素。另有數據顯示偏向膽色素型結石在常規CGPC術后較易復發、較難預防[31]，但目前尚未見膽色素型結石為術后復發獨立危險因素的明確報道。故筆者認為，多發結石為CGPC術后復發的獨立危險因素，結石成分與復發的關系有待于進一步探究。

2.3.2 膽囊結石游離：膽囊結石游離的患者，CGPC術后復發的關注點在于膽囊泥沙樣結石。目前，膽囊泥沙樣結石被認為是代謝綜合征[32]，膽固醇含量相對少，Ca2+、Fe3+和Cu2+等離子的含量較高[33]。多項研究結果表明，CGPC術后膽囊泥沙樣結石的復發率較非泥沙樣結石復發率更高[34-35]，且膽囊泥沙樣結石為術后復發的獨立危險因素[34]。

膽囊結石位置相對固定的患者，CGPC術后復發的關注點在于膽囊頸部結石嵌頓、膽囊壁間結石。膽囊頸部結石嵌頓在膽囊結石中并不少見，它可引起膽囊急性炎癥、膽囊壁水腫等[36]。曾經的保膽手術在面對膽囊頸部結石嵌頓時，因為沒有很好的取石方法，導致取石過程中對膽囊黏膜損傷較大且結石不易取凈，術后易復發。劉京山等[22]隨訪5年發現膽囊頸部結石嵌頓患者CGPC術后結石復發率為2.3%。目前，膽囊壁間結石被某些學者認為是局限型（基底型）膽囊腺肌增生的表現之一，其病理表現為膽囊黏膜嵌入到黏膜下層和平滑肌層，形成羅-阿氏竇，并與膽囊腔相通，而膽囊腔內壓力增高，腔內常有膽汁淤積，故易形成結石[37-38]。其鏡下表現為膽囊壁上臍狀凹陷，并有膽汁溢出，其內隱約可見結石[38]。共識中提示節段型、彌漫型膽囊腺肌增生和III度羅-阿氏竇內膽囊壁間結石可能存在較高的術后復發風險，故不建議行CGPC。周海軍等[39]對在膽囊壁間結石總數目≤10個患者行CGPC術后隨訪1～3年的結果顯示膽囊結石無復發，劉京山等[22]術后隨訪5年的結果為膽囊壁間結石復發率7.5%。劉京山等[22]、周海軍等[39]認為，當壁間結石總數目＞10個時，CGPC術后易復發膽囊結石。上述關于膽囊頸部結石嵌頓、膽囊壁間結石分級是否為CGPC術后復發的獨立危險因素尚未見多項報道。

2.4 手術方式及術中差異

目前CGPC手術方式分三種：小切口保膽取石術（minilaparotomy CGPC，M-CGPC）、腹腔鏡輔助小切口保膽取石術（laparoscopy-assisted CGPC，La-CGPC）、腹腔鏡聯合膽道鏡保膽取石術（laparoscopic CGPC，L-CGPC）。其中，L-CGPC相較于其他二者的適應證更為廣泛，可在膽囊底部無法提拉至體表等情況下完成精準的保膽取石，但完全腔鏡和膽道鏡下操作增加了手術時間。劉永茂等[19]對4686例CGPC術后的患者隨訪3～93個月，得出手術時間長是結石復發的危險因素的結論，龔俊等[4]的隨訪結果亦是如此。由此來看，L-CGPC相較于另兩種術式而言，術后復發的風險可能更高，目前未見此類報道。但隨著熟練度的增加，手術時間逐漸縮短并趨于穩定。術中操作輕柔且精準有利于減少膽囊黏膜損傷和出血，從而減少因膽囊黏膜損傷過度導致的術后結石復發。術中出血量并不能間接評判膽囊黏膜損傷程度，有報道認為術中出血量與結石復發無關[17，30]，且隨著技術的發展、機器人的應用，術中操作上的不足被不斷地彌補[40]，可控范圍內的操作差異[41]不足以作為結石復發的危險因素。

2.5 相對禁忌證

CGPC相關手術適應證與禁忌證的精確把握在很大程度上降低了手術風險和術后復發。共識中對CGPC手術適應證與禁忌證以及處理建議已有詳細說明，此處不再贅述。其中，對于急性膽囊炎合并膽囊結石采用CGPC的手術方法尚存在爭議。如共識中提出膽囊急性炎癥緩解3個月后可按照共識建議行CGPC，但這3個月內的保守治療因人而異，且易受飲食、環境等多因素影響，保守治療后部分患者膽囊壁無法恢復至以往健康狀態，可能存在膽囊與周圍組織的粘連，影響CGPC術中操作和術后膽囊收縮功能的恢復[32]，增加術后復發結石的風險。而且，當膽囊急性炎癥重、膽囊張力高、感染不易控制等情況出現時，若行膽囊造口術或經皮經肝膽囊穿刺引流術，待膽囊炎癥緩解后再經引流管竇道行膽道鏡取石或CGPC，其復發率和并發癥發生率[42]的控制不易達到理想狀態。筆者及團隊的回顧性隊列研究發現既往有膽絞痛的患者CGPC術后復發率可高達17.50%（7/40）[9]，這或許也受到樣本量的限制和混雜因素的干擾。在目前，膽囊結石伴急性膽囊炎患者擬行CGPC應慎重，對于一些早期急性炎癥患者，LC結合恰當的手術時機或許更具有優勢[43]。

另外，指南和共識中關于膽囊結石合并膽固醇沉著癥患者行CGPC尚未明確說明。目前認為，膽囊膽固醇沉積癥是慢性膽囊炎的一種特殊類型，其病因尚不明確，可能與膽汁中高濃度膽固醇的刺激、巨噬細胞吞噬膽固醇晶體、膽囊黏膜細胞的乙酰輔酶A膽固醇酯酰基轉移酶的活性增強、膽固醇酯的合成增加等因素相關，膽固醇沉積多發生于膽囊體部和頸部，增長緩慢，質脆，易脫落形成結石，是一種良性病變[44]。就目前情況，膽囊膽固醇沉積癥程度分級尚未公認，治療效果仍差強人意[45]，CGPC術后易復發結石，筆者及團隊[9]納入的膽囊結石合并膽固醇沉積癥患者行CGPC術后復發率為11.11%（6/54）。現階段，LC對于膽囊結石合并膽固醇沉積癥患者的治療效果不易被CGPC取代。

3 小結

CGPC的手術方式已較為成熟，M-CGPC、La-CGPC、L-CGPC可以很好地適應不同的醫療環境，增加了膽囊結石患者選擇治療方式的多樣性。隨著對術后復發的探究，復發率有望進一步降低，復發危險因素、機制趨于清晰，由此帶動復發保護因素、人為干預降低復發風險的探究。

目前，無論CGPC亦或膽囊切除術均缺乏RCT以評判二者的遠期療效和預后。若CGPC術后膽囊結石復發、膽囊慢性炎癥遷延不愈，則長期可能導致膽囊癌；而膽囊切除術后改變了肝外膽道的生理解剖結構，膽汁酸直接與下消化道接觸，則長期可能增加結腸癌的患病風險[46-47]。目前CGPC與膽囊切除術基于臨床回顧性研究為主，病歷資料分析中變量的可控性較差，混雜因素干擾多，欠缺多中心聯合、具有前瞻性的長期隨訪研究。如入選CGPC或膽囊切除術兩種術式時選擇標準不盡相同，亦可能受患者主觀因素干擾，術后復查及藥物治療存在差異，術后5年以上的隨訪分析欠缺致使術后膽囊結石復發或者可能罹患膽囊癌或結腸癌的風險難以評估。因此，筆者期待更多大樣本、多中心、前瞻性RCT及術后長時間的隨訪研究，以進一步評估CGPC術后遠期療效和預后。