2型糖尿病相關認知障礙危險因素及其發病機制的研究進展▲

張麗娣 吳林秀

(廣西衛生職業技術學院護理系，南寧市 530023，電子郵箱：447439570@qq.com)

【提要】 2型糖尿病相關認知功能障礙，備受人們關注，但其確切的發病機制尚未完全明確，目前已成為國內外的研究熱點。糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及鈣穩態破壞、不良生活方式等被認為是2型糖尿病相關認知障礙的危險因素，本文針對上述因素及其可能引起認知障礙的機制研究做一綜述。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種代謝性疾病，可對中樞神經系統產生廣泛影響，如可導致中樞神經系統代謝、形態學、神經電生理和行為等的損傷[1]。有60%～70%的T2DM患者存在不同程度的認知功能障礙，主要表現為記憶減退、注意力及執行能力降低、學習能力下降、運動協調能力下降等一系列癥狀，嚴重可發展為癡呆[2]。T2DM相關認知障礙的發病機制尚未完全明確，但目前普遍認為其發病是多種因素如代謝紊亂、并發癥和生理/心理狀態改變等共同作用的結果[2]。本文從糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂及鈣穩態破壞、不良生活方式等方面對T2DM患者相關認知障礙的發病機制研究做一綜述。

1 糖代謝紊亂

1.1 高血糖 高血糖是T2DM的主要特征，其可加快腦內晚期糖基化終末產物的蓄積、β-淀粉樣蛋白的沉積以及tau蛋白的磷酸化，還可引發氧化應激反應對中樞神經產生直接毒性作用，并降低神經傳導速度，損害神經遞質受體的功能，從而導致認知功能損傷[3]。長期慢性的高血糖可刺激毛細血管基底膜增厚，促進血管粥樣硬化，加上T2DM患者常合并脂代謝紊亂，血液黏滯度高、血流緩慢，最終可引起腦血流量減少，造成認知相關腦區如海馬、海馬旁回灰質、顳上回、角回灰質等的功能障礙，進而加速糖尿病患者認知損害的發生[4]。

1.2 低血糖 T2DM患者可能存在胰島素降解酶基因突變，引起血清胰島素降解酶活性降低，導致胰島素的生物學作用及降解產生異常，從而使外周血循環的胰島素水平升高[5]，導致低血糖反應。低血糖可使海馬組織的乙酰膽堿、γ氨基丁酸受體表達下調，導致記憶力下降[6]；長時間低血糖狀態下，大腦能量供應缺乏，可使腦神經元發生不可逆的損傷，導致相應區域的腦功能受損，其中注意力和反應速度最易受到影響[7]。低血糖對大腦的損害可能有累積效應，反復低血糖可使患者對低血糖的敏感性降低，可出現無癥狀性低血糖，而無癥狀性低血糖的頻繁發生可加速認知功能損害的進展[8]。

1.3 血糖波動 近期的研究發現，日內平均血糖波動幅度、血糖水平標準差是獨立于空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白外與認知障礙呈顯著相關的危險因素[9]。血糖波動對認知的影響主要表現在促進動脈粥樣硬化的發展及觸發氧化應激等方面。同時，血糖的波動還會改變大腦的局部血流，并導致大腦神經元的滲透性發生變化，引起血管內皮損傷，可加速動脈粥樣硬化的發展[10]。另外，血糖波動還可導致超氧化物的過量產生，如過氧化亞硝酸鹽和硝基酪氨酸等代謝衍生物，這些物質通過氧化損傷直接引起神經元受損，從而導致認知能力下降[11]。研究發現，與恒定高糖培養液相比，波動性高糖培養液中的內皮細胞凋亡率更高，提示血糖波動對腦細胞的損傷較持續高血糖更嚴重[12]。而T2DM伴輕度認知障礙患者糖化血紅蛋白、血糖波動系數和日間血糖波動幅度均高于不伴輕度認知障礙者[10]。以上研究結果均提示在認識到控制血糖對預防癡呆重要性的同時還要注意患者血糖的穩定性。

2 胰島素抵抗

目前認為，胰島素對大腦的生物學作用主要有以下兩點：一是作為調節腦組織葡萄糖代謝的重要激素，對腦細胞的物質轉運、能量代謝、神經遞質等均有重要影響；二是作為神經調節和神經內分泌因子，具有促進神經元的生長和維持其生存的重要作用[13]。胰島素抵抗可致胰島素的上述生物學功能發生異常。

T2DM患者在胰島素抵抗早期可發生高胰島素血癥，而過多的胰島素可使α蛋白酶活性增高，因此胰島素抵抗時患者體內可溶性淀粉前體蛋白的生成減少，β淀粉樣蛋白的生成、沉積增多，后者通過誘使神經細胞過早凋亡，抑制神經突觸功能等致使患者認知受損[14]；胰島素抵抗時，機體糖原合成激酶活性增高，導致tau蛋白過度磷酸化，神經纖維纏結，使神經細胞凋亡，進而導致認知障礙的發生[15]；胰島素抵抗可以引起活性氧化物質明顯增加，同時一些抗氧化酶的活性降低，而過氧化作用可損傷線粒體DNA，導致線粒體功能障礙，最終導致神經元細胞死亡，引起認知損害[15]；胰島素抵抗可使胰島素受體的表達下調，導致突觸GluN2B和GluA1磷酸化水平降低，最終導致突觸可塑性和記憶受損[16]。此外，胰島素抵抗時機體的胰島素樣生長因子[10]、腦源性神經營養因子[17]表達降低，從而導致認知功能受損。

3 脂肪細胞分泌因子異常

脂肪細胞能分泌多種生理活性物質，其參與調節體脂沉積、生長發育、免疫功能等。瘦素和脂聯素即為脂肪組織分泌的重要激素，糖尿病患者合并輕度認知障礙時機體處于瘦素、脂聯素、瘦素/脂聯素比值均升高的狀態[18-20]，提示三者與糖尿病患者認知功能存在一定的相關性。

瘦素是一種可影響多個腦區域的多效激素，在學習、記憶、認知功能、神經保護中有重要作用[21]。糖尿病患者體內瘦素水平升高，且機體對瘦素產生抵抗，可引起內皮細胞功能紊亂、促進內皮細胞增殖和新生血管形成，還可促進血管平滑肌細胞遷移和增殖，從而促進糖尿病患者動脈硬化的發生和發展，并通過減少腦血流量進一步影響海馬的物質代謝[22]。脂聯素具有抗炎、調節血糖和脂質代謝、抗動脈粥樣硬化、增強胰島素敏感性等多種作用[23]，還具有保護海馬細胞、減少人類神經母細胞凋亡的作用[24]。研究顯示，T2DM合并認知障礙患者的血清脂聯素水平明顯低于無認知障礙的T2DM患者和健康人，并與認知功能評估得分呈正相關，表明脂聯素水平或可影響T2DM患者的認知功能[19]。對于糖尿病合并認知障礙的患者，脂聯素有望成為潛在的治療靶點，這為補充外源性脂聯素替代治療T2DM患者認知功能障礙提供了依據[25]。瘦素/脂聯素比值不僅與胰島素抵抗、代謝綜合征等密切相關，近期還發現瘦素/脂聯素比值與認知功能評估評分呈負相關，且T2DM患者合并大血管病變及合并肥胖時，瘦素/脂聯素比值增加的程度比正常人更加顯著[26]。因此，瘦素、脂聯素，瘦素/脂聯素比值均與T2DM患者的認知水平存在相關性，可能是反映T2DM患者認知障礙的新指標。此外，白細胞介素1、白細胞介素6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α等目前也被認為是非特異性表達的脂肪分泌因子。有研究表明，白細胞介素1β[27]、白細胞介素6與腫瘤壞死因子α[28]等水平在糖尿病合并認知障礙患者中明顯升高，是糖尿病合并認知障礙的重要危險因素。

4 鈣穩態的破壞

胰島素的生物作用障礙、腦組織缺血、氧化應激、晚期糖基化終末產物蓄積和大腦老化等改變，最終是通過破壞神經元鈣穩態來引起神經退行性改變及認知功能損害[29]。細胞鈣穩態破壞主要表現為胞外Ca2+大量內流，胞漿內Ca2+濃度增高[29]，其可觸發一系列復雜的病理生理反應。(1)Ca2+內流可激活磷脂酶，其可水解細胞膜上的磷脂，不僅可使細胞膜失去穩定性和完整性，其水解產物脂肪酸和溶血磷脂還可直接誘導細胞損傷[30]；(2)Ca2+可活化鈣蛋白酶原為鈣蛋白酶，后者不僅導致細胞骨架破壞，還能誘導細胞凋亡[31]；(3)Ca2+能激活核酸內切酶，破壞DNA，導致細胞損傷[32]；(4)線粒體內持續高濃度的Ca2+可促進線粒體中的細胞色素C釋放入胞漿，進而激活胞漿中的Caspase3，啟動線粒體的凋亡通路，引發神經元凋亡[33]。實驗研究結果顯示，高糖刺激可升高胞漿中Ca2+濃度，且呈濃度依賴性促進原代培養神經元死亡，而使用鈣離子螯合劑后，胞漿中的Ca2+濃度明顯降低，細胞存活率升高[33]；而使用藥物尼可地爾預防鈣超載可保持細胞膜的完整性，對糖尿病小鼠的認知功能有保護作用[34]，進一步說明Ca2+失衡在高糖誘導的神經細胞損傷過程中發揮重要作用。

5 生活方式

不良的生活方式可以促進T2DM的發生、發展，睡眠障礙、缺乏運動等不良生活方式與糖尿病所致的認知障礙有一定的相關性。

5.1 睡眠障礙 T2DM患者因心理應激和(或)軀體性癥狀等易發生睡眠質量下降。研究發現，睡眠質量影響T2DM患者的視覺執行功能，但未發現與延遲回憶、注意力存在相關性[35]。日平均睡眠時間與糖尿病輕度認知障礙亦存在相關性，是糖尿病輕度認知障礙的獨立危險因素[36]。但上述指標并不能全面反映個人的睡眠狀況，關于睡眠對T2DM合并認知障礙的影響有待進一步研究與分析。T2DM患者睡眠障礙的另一種表現是合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)。夜間低氧血癥和睡眠結構紊亂是導致T2DM伴OSAS患者認知障礙的重要機制，低氧血癥會損害血管內皮細胞，激活凝血系統，使形成的纖維血凝塊與內皮細胞下的基質相連，而纖溶酶活性的降低將導致纖維蛋白沉積和血栓形成，從而影響患者的認知功能[37]。OSAS患者夜間深、淺睡眠比例失調，存在睡眠結構紊亂，可擾亂腦內神經遞質系統、抑制或破壞記憶通路、改變突觸結構的信號傳遞效率[38]。深睡眠和淺睡眠對認知的影響有其差異性，深睡眠時間與短時記憶力正相關，淺睡眠時間與學習能力正相關[39]，睡眠結構失調可引起T2DM患者記憶力與學習能力的下降。但優化睡眠是否能改善這些患者的認知功能有待進一步研究。

5.2 運動鍛煉 運動對糖尿病患者的益處已廣為知曉，但運動對改善糖尿病患者的認知障礙是否有益目前仍存在一定爭議。Vincent等[40]的研究顯示，30 min中等強度的有氧運動對于肥胖T2DM患者的認知狀態的改善并無益處。一項Meta分析的結果同樣認為，在T2DM患者或糖耐量受損患者中，沒有足夠的證據表明運動干預有助于提高認知功能[41]。但一項隨機對照試驗表明，6個月的有氧運動可以改善糖尿病前期或新確診T2DM患者的執行功能和胰島素敏感性[42]。Shih等[43]的研究也證明，運動對改善糖尿病患者的認知障礙有益。其可能機制為：運動可以通過肌肉收縮誘導白細胞介素產生、抑制腫瘤壞死因子的產生，從而減輕全身炎癥反應[44]；運動能增加腦源性神經營養因子含量，增加突觸可塑性，促進神經生長尤其是海馬細胞的生長與再生[45]；運動能降低T2DM患者的體質指數、空腹血糖和血脂水平，有氧運動能增加腦血流和血管反應性、緩解腦組織缺血缺氧及腦白質退化[45]。

6 結 語

由于目前對T2DM合并認知障礙的發病機制尚未完全明了，可從糖代謝紊亂、胰島素抵抗、脂肪細胞分泌因子異常、神經元鈣穩態破壞以及不良的生活方式等方面積極尋找防治T2DM合并認知障礙的方法。但糖尿病認知障礙機制復雜，相關因素繁多，學界在此方面尚未達成共識，仍有待進一步研究探索。