高遷移率族蛋白B1在血管性癡呆中的炎性作用機制及研究進展*

常光明,陳 瀟 綜述,耿 鑫△ 審校

(1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院檢驗中心,天津 300052；2.天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，天津 300070)

血管性癡呆是一種由于腦血管疾病和缺血性或出血性的腦損傷而導致認知和行為障礙的疾病[1]。高遷移率族蛋白(HMG)是于1973年在小牛胸腺中提取，因在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移速度快，所以稱作HMG[2]。HMG分為HMGA，HMGB和HMGN。而HMGB又分為HMGB1、HMGB2、HMGB3、HMGB4。

1 HMGB1

1.1HMGB1的結構 HMGB1是非組蛋白DNA結合蛋白，廣泛存在于真核細胞的細胞核和細胞質中，主要在細胞核，正常情況下與DNA結合，維持細胞核的穩(wěn)定。HMGB1有215個氨基酸殘基，主要有三個功能結構域，包括帶正電的DNA結合區(qū)域A區(qū)，B區(qū)和帶負電的酸性尾巴C區(qū)。A區(qū)為1～79位氨基酸殘基，功能類似蛋白質抗體，為抗炎相關結構域；B區(qū)為89-163位氨基酸殘基，有致炎活性；C區(qū)為186、215位氨基酸殘基，參與調節(jié)HMGB1與DNA的親和力。在150、183位氨基酸可以介導晚期糖基化終產物受體(RAGE)和Toll樣受體(TLR)的結合[3]。

1.2HMGB1的分泌 HMGB1可以通過兩種方式分泌。(1)當免疫細胞(如巨噬細胞)被促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)，內毒素，炎癥介質(如一氧化氮)等刺激時，免疫細胞會被激活分泌HMGB1，這種方式為主動分泌且分泌出的HMGB1為高度乙酰化的，具有促炎作用。(2)當細胞壞死或凋亡時，也會被動分泌出HMGB1，此時分泌的HMGB1無乙酰化，主要具有耐受性而非促炎作用[4]。

1.3HMGB1的信號轉導機制 當被釋放到細胞外的HMGB1與一些細胞的膜受體結合以后，會啟動細胞內的信號轉導通路，通過正反饋調節(jié)，引起炎癥反應以及氧化應激。其中膜受體主要包括RAGE和TLR (TLR2和TLR4)。(1)RAGE通路：RAGE是一種多配體的膜受體。由三部分組成：胞外區(qū)、單次跨膜區(qū)和胞內區(qū)，主要分布在免疫細胞，神經細胞，內皮細胞的細胞膜[5]。 當HMGB1與RAGE的胞外區(qū)結合后，可發(fā)生兩種情況：一方面一些蛋白激酶被磷酸化，使核轉錄因子向核內轉移，促進炎癥的發(fā)生[6]。核轉錄因子-κB(NF-κB)是由復雜多肽組成的蛋白家族，在表達炎癥基因的過程中起著橋梁的作用。NF-κB需要促炎因子的激活發(fā)揮作用，隨后誘導黏附因子，趨化因子，細胞因子，環(huán)加氧酶等物質的表達，尤其是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-1(IL-1)，促進炎癥的發(fā)生，加重神經元的損傷，導致血管性癡呆的發(fā)生[7]。另一方面可激活Rac1 -Cdc42-MKK6-p38 MAPK通路，使得細胞骨架發(fā)生改變，促進神經細胞的軸突生長[8]。(2)TLR通路：TLR屬于模式識別受體(PRR)能特異識別相應的病原體。TLR也由三部分構成：胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內區(qū)。當HMGB1與TLR結合后，TLR信號被激活，NF-κB與胞質中的一個抑制因子(IκBα、IκBβ、IκBε三者中的一個)結合后失活，隨即與TLR配體結合，NF-κB被降解后具有活性，與細胞核結合調節(jié)一些炎性因子基因的轉錄表達[9]。

2 血管性癡呆

血管性癡呆是老年人癡呆的第二大常見原因，僅次于阿爾茨海默病，是一種慢性進行性疾病。無論是出血性或缺血性的腦卒中，還是早期的阿爾茨海默病最終都有可能會發(fā)展成血管性癡呆[10]。

2.1血管性癡呆的病理形態(tài)學變化 血管性癡呆的小鼠模型隨著時間的延長，會發(fā)現小鼠大腦皮質變薄，海馬區(qū)細胞脫落逐漸增多，海馬區(qū)硬化，局限性神經元數目減少，神經細胞核固縮，膠質細胞逐漸增多，形成結節(jié)，海馬區(qū)的錐體細胞遲發(fā)性壞死[11]，神經元突觸數量減少。

2.2血管性癡呆的病理分型 (1)多發(fā)性腦梗死性癡呆(MID):由于腦卒中發(fā)生次數較多，部分大腦動脈不能及時供血，造成大腦缺氧，最終導致神經退化和永久性細胞損傷[12]。主要的臨床表現有認知損傷間歇性加重，偏癱，雙側病理征，假性球麻痹等。(2)關鍵部位梗死性癡呆(SID):由于與高級皮質功能區(qū)有關的關鍵部位缺血梗死導致的癡呆。最常見是丘腦性癡呆，主要的臨床表現有記憶力減退[13]。(3)分水嶺梗死性癡呆(WI):主要指腦的兩條主要的動脈分布交界處的梗死[14]。主要表現有意識和語言的障礙，偏盲等。(4)出血性癡呆：主要指顱內出血造成的癡呆。(5)皮質動脈硬化性腦病(又稱Binswanger病)引起的癡呆:主要表現為進行性的癡呆[15]。(6)其他類型:如小血管性癡呆。

2.3血管性癡呆的病因 血管性癡呆的病因較為復雜，主要有以下幾個方面：與大腦記憶相關的膽堿能通路受損[16]，興奮性神經遞質過多釋放[17]，氧自由基的大量釋放，神經細胞的凋亡，遺傳因素以及炎性機制[18]。本文主要以HMGB1對血管性癡呆造成炎性機制為主進行介紹。

3 HMGB1與血管性癡呆

3.1HMGB1的損傷作用 當腦血管疾病或腦卒中發(fā)生時，通常會造成病灶缺血缺氧，神經元壞死，此時HMGB1從細胞核內釋放出來，12 h后可在細胞質中檢測出來，48 h后HMGB1可在細胞外被檢測出[19]。隨后HMGB1從以下幾個方面導致腦損傷，出現認知障礙，促進血管性癡呆的發(fā)生。(1)當HMGB1被釋放到細胞外時，作為早期炎癥介質可以直接作用于神經元，誘導神經元的損傷，進而導致腦損傷[20]。(2)釋放到細胞外的HMGB1與小膠質細胞和巨噬細胞表面的TLR或RAGE結合，使小膠質細胞和巨噬細胞被激活，發(fā)揮以下幾個方面的作用：HMGB1啟動TLR或RAGE信號傳導通路，使NF-κB轉移到細胞核，調節(jié)炎癥因子基因的轉錄和表達，介導炎癥反應，加重腦損傷。TNF-α作為觸發(fā)因子能誘導IL-6高表達，誘發(fā)炎癥反應[21]，破壞血腦屏障，加重腦損傷[22]，同時促進少突膠質細胞的損傷與凋亡，白質退化，造成認知障礙，導致血管性癡呆的發(fā)生。(3)激活的小膠質細胞和巨噬細胞能通過主動分泌HMGB1，HMGB1作為晚期炎癥介質再次激活這兩種細胞，產生級聯反應，加重對神經元的損傷。(4)HMGB1還可以使巨噬細胞，中性粒細胞，小膠質細胞發(fā)生浸潤，增大腦梗死的面積，導致血管性癡呆。(5)當發(fā)生腦損傷時，外周血中的HMGB1表達增多，可能會損傷血腦屏障(BBB)，同時使血腦屏障的通透性增加，外周的炎癥因子通過從血腦屏障進一步加重腦損傷[23]。(6)釋放至細胞外的HMGB1與激活血小板功能相似，對微血管內皮細胞炎癥、白細胞募集、微血栓形成等有促進作用[24]。HMGB1通過與TLR2和TLR4相互作用誘導血小板聚集與凝血酶的產生，促進血栓形成，進而引起腦卒中發(fā)生，加重缺血損傷[25]。

3.2HMGB1的修復作用 (1)HMGB1可誘導小膠質細胞表達Regnase-1，減輕HMGB1介導的炎癥反應[26]。(2)被釋放到細胞外的HMGB1可以與星形膠質細胞表面的膜受體結合，刺激星形膠質細胞產生HMGB1，激活內源性內皮祖細胞，促進腦血管的修復。同時星形膠質細胞可以分泌HMGB1，促進神經血管重構[27]，同時表達IL-17A促進神經功能的恢復。此外，HMGB1可能通過募集間充質干細胞，促進新生血管生成[28]。(3)被HMGB1活化的小膠質細胞能上調轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達，對神經元有保護作用[29]。(4)氧化的HMGB1不能刺激TNF的表達，但能通過促進神經營養(yǎng)因子的表達促進腦恢復[30]，從而對血管性癡呆的恢復起到一定作用。

4 以HMGB1為靶點的對血管性癡呆的治療

4.1基苯肽(NBP) NBP可以抑制小膠質細胞的激活，從而減少HMGB1的表達，減少炎癥反應的發(fā)生，在一定程度上減少腦的損傷，對治療起到一定的幫助[31]。

4.2HMGB1抑制劑甘草酸 以HMGB1為靶點，減輕腦組織炎癥損傷[32]。

4.3抗HMGB1抗體 可以通過保護血腦屏障抑制血管性癡呆的發(fā)展[33]。

4.4控制血糖 在高血糖的情況下，HMGB1會提前釋放加重而血管性癡呆[34]，高血糖也會誘導血管內皮細胞表達HMGB1，加強氧化應激反應，促進血管性癡呆的發(fā)生[35]。所以平時應該注意飲食結構，適當攝入糖類物質，保證血糖在正常范圍內的穩(wěn)定。

4.5正丁酸鈉 正丁酸鈉是一種短鏈四碳脂肪酸鹽，可抑制NF-κB通路轉導途徑，阻斷細胞因子和內毒素介導的炎癥反應，下調HMGB1mRNA[36]。

5 結 語

無論在血管性癡呆形成的早期還是晚期HMGB1都起著重要的作用，如果能在其發(fā)揮損傷作用時進行干預，發(fā)揮修復作用時進行協助，那么血管性癡呆就會得到控制，這一點將會在臨床治療中發(fā)揮積極作用。 但是如何確定HMGB1在血管性癡呆的不同階段所起到的作用從而進行控制或促進，所作用的靶點究竟是HMGB1還是它所作用的分子如NF-κB、TNF-α、IL-1等，從而起到對血管性癡呆的治療作用還有待探索。