脂肪因子與代謝綜合征關系的研究進展▲

王思超 周新麗

(山東大學附屬省立醫院內分泌科，山東省內分泌代謝病臨床醫學中心，山東省臨床醫學研究院內分泌代謝研究所，濟南市 250021，電子郵箱：15315583419@163.com)

【提要】 多種脂肪因子可通過自分泌/旁分泌的方式影響機體功能，對能量穩態、葡萄糖及脂質代謝、食物攝入、炎癥和免疫等生物學功能具有調節作用。脂肪因子的分泌平衡紊亂和功能失調可導致肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝及動脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的發生。本文就人新飽食分子蛋白1、分泌型卷曲相關蛋白5、成纖維細胞生長因子21、五聚素3、視黃醇結合蛋白4等脂肪因子與代謝綜合征各個組分及相關并發癥的關系進行綜述，為多種代謝性疾病的診治提供新的診療思路。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組復雜多樣的代謝失衡癥候群，包括肥胖、高血糖、高血壓、高血脂、高尿酸、脂肪肝和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等，這些代謝紊亂是脂質代謝異常、心腦血管病變以及糖尿病發生發展的病理基礎[1]。近年來有研究發現，亞太地區大多數國家有1/5以上成年人受到MS的影響，且MS的發病率呈上升趨勢[2]。探討MS的發病機制及新的診療思路，有利于降低其發病率和死亡率。脂肪組織特別是內臟脂肪組織可以分泌多種脂肪因子，脂肪因子可通過介導一系列信號轉導通路參與調節并維持機體復雜的代謝網絡平衡。研究表明，脂肪因子表達或功能異常是MS發生的重要原因[3]。本文就脂肪因子與MS的關系進行綜述。

1 人新飽食分子蛋白1

人新飽食分子蛋白1(new satiety molecule protein 1，Nesfatin-1)廣泛分布在大腦的各個區域，以及脂肪、肝臟等組織中。研究發現，人Nesfatin-1可以下調脂肪形成相關的基因和限速酶(如過氧化物酶體增殖劑激活受體γ、膽固醇調節元件結合蛋白1、乙酰輔酶A羧化酶α、人脂肪酸合酶)的表達，上調與脂肪分解相關基因(如脂肪甘油三酯水解酶)的表達[4]，還能夠抑制攝食與控制體重，減少皮下和腸系膜脂肪[5]；還有研究表明[6]，人Nesfatin-1上調腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化水平，上調丙二酸單酰輔酶A并降低肉毒堿脂酰轉移酶Ⅰ的水平，從而抑制脂肪合成；同時，人Nesfatin-1可能通過雷帕霉素靶蛋白信號通路或交感神經通路促進脂肪分解[7]。研究顯示，經高脂飲食小鼠的外周靜脈持續輸注人Nesfatin-1后其血漿三酰甘油和膽固醇水平降低，人Nesfatin-1可通過磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶依賴機制抑制肝細胞中的脂質積累，減少肝臟脂肪變性和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的患病風險[6]。Oh-I等[5]研究發現，Nesfatin-1可以抑制大鼠攝食，從而降低因攝食及能量代謝而引起的肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發生風險。給予人Nesfatin-1治療不僅可以降低糖尿病小鼠的血糖水平和IR指數[8]，還可以阻斷胰腺細胞中電壓門控鉀離子通道，促進L型鈣通道鈣內流，增加胰島素分泌，從而改善血糖的攝取利用[9-10]。人Nesfatin-1與糖尿病病情嚴重程度及病程呈負相關[10]，但在起病早期，高血糖刺激時人Nesfatin-1可代償性升高，并通過與胰島素等相互作用來抑制攝食、減輕體重，調控機體糖脂代謝平衡。人Nesfatin-1還對心肌、血壓等具有調節作用，如經過中樞注射人Nesfatin-1可激活腎上腺皮質激素軸進而升高血壓，增加心肌負荷[11]。

由于人Nesfatin-1可抑制攝食、控制體重、調節糖脂代謝，其表達在代謝相關疾病發病早期代償性增高可發揮保護作用，中后期與病情嚴重程度和病程呈負相關，因此人Nesfatin-1或可成為一種潛在的治療靶點和疾病生物標志物，但其在心血管方面的作用尚存在爭議，今后仍需進一步深入研究探索。

2 分泌型卷曲相關蛋白5

分泌型卷曲相關蛋白(secreted frizzled related protein，Sfrp)蛋白家族擁有一個富含半胱氨酸的區域，該區域與Wnt信號通路卷曲受體蛋白中富含半胱氨酸的結構域具有高度同源性，因此Sfrp蛋白家族成員可以與卷曲受體蛋白競爭性結合Wnt配體，從而對Wnt信號通路發揮負調控作用。Sfrp 5是Sfrp蛋白家族的重要成員之一，主要表達于脂肪細胞，具有抑制炎性細胞浸潤及炎性因子釋放，改善慢性炎癥相關代謝失衡的功能。而Jun蛋白氨基末端激酶1(Jun N-terminal kinase 1，JNK-1)為Wnt信號通路下游分子，在炎癥中發揮重要作用。Sfrp5可以通過Wnt-JNK信號通路抑制脂肪組織的氧化應激反應，調節相關脂肪因子的分泌，降低IR，改善糖脂代謝[12]。而MS中脂肪組織功能失調時，Wnt-JNK信號通路過度活化可抑制Sfrp5的基因表達，從而增強促炎因子的表達及氧化應激反應[13]。肥胖、脂肪肝、T2DM、冠狀動脈粥樣硬化等均被認為是低度慢性炎癥性疾病，機體抗炎和促炎狀態不平衡是疾病發病的重要基礎。Carstensen-Kirberg等[14]研究證實，血清Sfrp5水平與T2DM和心血管疾病的多種危險因素呈負相關。Xu等[15]研究顯示，Sfrp5水平與空腹血糖、胰島素、葡萄糖負荷后2 h血糖，以及糖化血紅蛋白、IR指數相關，并隨著MS組分數量的增加而逐漸降低。Sun等[16]發現，Sfrp5可能是阻塞性睡眠呼吸暫停征患者改善IR的治療靶點。另有研究表明，葡萄糖可通過Sfrp5 /Wnt信號通路調節胰腺β細胞的增殖[17]。Liu等[18]認為，Sfrp5可能在脂肪前體細胞增殖、分化和成熟過程中發揮誘導作用，進而減少脂質沉積。還有研究表明，Sfrp5參與了冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的各階段，可改善血管內皮功能，影響血管平滑肌細胞增殖、遷移，調節炎癥、泡沫細胞的形成及病理性血管增生和鈣化等[19]。

因此，Sfrp5可通過抑制炎性信號通路，降低氧化應激水平，對糖尿病、脂質沉積、冠狀動脈粥樣硬化等疾病產生積極影響，研究其作用機理并干預相關信號通路，對MS及冠脈粥樣硬化的預防、診治具有重要意義。

3 成纖維細胞生長因子21

成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor，FGF)21是一種新型脂肪因子，主要由過氧化物酶體增殖物激活受體和胰島素/蛋白激酶1通路調控分泌，可在肝臟、脂肪、胰腺及肌肉組織中表達，在提高胰島素敏感性、改善糖脂代謝等方面發揮重要作用[20]。FGF21分泌后通過血液循環到達靶器官或組織，與 FGF受體1c和人Klothoβ蛋白結合形成FGF21/FGF受體1c/人Klothoβ蛋白三聯復合體[21]，進而激活絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B及過氧化物酶體增殖劑激活受體γ等重要的細胞信號通路，增加細胞核內葡萄糖轉運體1基因的表達和促進脂肪細胞等對血糖的攝取和代謝，抑制下游炎性因子，降低IR，有效改善血糖、胰島素、胰高血糖素及三酰甘油水平，同時減輕血脂紊亂，降低LDL水平、提高HDL水平[22]。

動物實驗結果顯示，給予外源性FGF21處理后，小鼠空腹血糖、胰島素及三酰甘油水平均顯著降低[23]，但并不會引起類似于胰島素過量造成的低血糖[24]。此外，相關研究顯示，FGF21水平與脂肪肝模型小鼠的大多數脂質代謝指標(總膽固醇、三酰甘油、LDC-C)呈正相關，而與HDL呈負相關[25]。Shenoy等[26]研究結果顯示，血清FGF21水平隨肝臟脂肪變性加重而升高，說明血清FGF21水平是肝臟脂肪變性的一個代償性保護因素及獨立預測因子。另有動物實驗證實，FGF21水平在高血壓、動脈粥樣硬化和冠心病的初期代償性升高，推測其具有抗動脈粥樣硬化的作用[27]，可能是心血管的保護因子[28]。

綜上所述，FGF21在改善IR的同時可降低血糖，有利于機體血脂代謝，且可作為脂代謝紊亂的檢測指標。此外，FGF21還具有保護心血管功能，在冠狀動脈病變的發生發展過程中具有抵抗動脈粥樣硬化，預防冠脈病變的發生，或阻止冠脈疾病進一步發展惡化的代償作用，深入研究其作用機理或可為上述疾病的治療和干預提供幫助。

4 五聚素3

五聚素3是近年發現的一類分泌型脂肪因子，又稱血管生成素樣蛋白4 或腫瘤壞死因子刺激基因14，與C反應蛋白同屬于正五聚蛋白家族，主要在多種組織和細胞(如脂肪細胞、單核巨噬細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞)中表達。五聚素3參與維持葡萄糖穩態和調節脂質代謝，增強胰島素敏感性，發揮抗炎、保護心血管功能等作用。在接收到特定細胞因子(如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子α)、Toll 樣受體激動劑、微生物基團(如脂多糖、外膜蛋白A)等炎性信號時，脂肪細胞可產生五聚素3[29]。與超敏C反應蛋白相比，五聚素3可以更快反應組織局部的炎癥損傷，被認為是能早期反映局部血管炎癥及動脈粥樣硬化形成的標志物[30]。五聚素3的基因轉錄涉及核轉錄因子-κB、選擇性啟動因子1和激活蛋白1，當出現炎癥反應時，腫瘤壞死因子α和人白細胞介素1β水平升高，核轉錄因子-κB通路激活進而增加五聚素3轉錄；同時，激活蛋白1介導五聚素3的基礎轉錄，當炎癥發生時，激活蛋白1被激活，五聚素3轉錄增加[31]。

研究發現，五聚素3濃度與促炎因子、三酰甘油、胰島素、血糖水平和IR指數呈負相關，并隨MS組分數量的增加而降低[32]。肥胖會導致血漿五聚素3的濃度下降，循環中的五聚素3濃度與多種肥胖指標(如體質指數、腰圍、臀圍及內臟脂肪量)呈負相關[33]。此外，研究證明循環中的五聚素3水平增加與NAFLD患者內皮功能障礙密切相關，對病情診斷具有重要意義[34]。Miyaki等[35]研究表明，糖尿病肥胖大鼠循環中的五聚素3濃度、五聚素3 mRNA表達量降低與葡萄糖轉運蛋白在骨骼肌中的表達降低有關，提示五聚素3可能有助于促進葡萄糖的攝取和利用。Lee等[36]發現，循環中的五聚素3水平除與MS、超重和肥胖、血脂異常參數呈負相關外，還具有心臟保護作用。

由上可知，五聚素3是局部炎癥反應的標志物，與機體代謝緊密相關，可促進葡萄糖攝取和利用，降低IR，維持代謝穩態，并可能通過調節心血管系統的免疫平衡保護心血管，進一步探究其作用機制，可為MS的治療提供新的切入點。

5 視黃醇結合蛋白4(RBP4)

視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)是一種較受關注的新型脂肪因子，主要由肝臟和脂肪組織分泌。研究表明，RBP4與肥胖、IR、T2DM及心血管動脈粥樣硬化的發病密切相關，肥胖、糖耐量受損及T2DM患者血清中RBP4水平升高[37]。胰島素受體底物(insulin receptors substrate，IRS)是胰島素信號傳導過程中極為關鍵的媒介，包括IRS-1及IRS-2，IRS減少或磷酸化異常均與IR相關。有研究表明，RBP4可通過IRS1- Ras蛋白-絲裂原活化蛋白激酶信號傳導通路，抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，降低磷脂酰肌醇3激酶的活性，從而影響葡萄糖轉運蛋白4介導的葡萄糖轉運，并抑制胰島素的刺激作用，進而參與了T2DM的IR[38]。另外，RBP4表達升高可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和核轉錄因子-κB，誘導內皮細胞發生炎癥反應，增加氧化應激反應和炎性因子，從而升高IR等代謝相關疾病的發病風險[39]。

相關研究證實，糖耐量減低者、T2DM患者、非肥胖非T2DM但有糖尿病家族史者的血漿RBP4水平與IR呈正相關，與HDL呈負相關；在肥胖伴NAFLD患者中，血清RBP4水平與腰臀比和內臟脂肪面積相關，推測RBP4為中心性肥胖的獨立危險因子，可通過各種復雜途徑參與腹型肥胖患者NAFLD的發生與發展[40]。研究顯示，高脂飼養的肥胖大鼠行減重手術后其RBP4血清水平下降，血清RBP4水平與MS的嚴重程度呈正相關[41]。此外，血清RBP4水平升高是心血管疾病發生的重要危險因素之一，可促進心肌細胞炎癥損傷，并參與心力衰竭的發展[42]，早期檢測和控制血清RBP4水平有助于冠心病的預防及診療[43]。

總之，RBP4可通過干擾胰島素信號通路，誘導炎癥反應，參與IR、腹型肥胖、NAFLD、冠狀動脈粥樣硬化的發生發展，雖然其致病的分子機制尚未被闡明，但動態監測RBP4水平有利于MS及相關疾病的預防和診治。

綜上所述，人Nesfatin-1、Sfrp5、FGF21、五聚素3、RBP4等脂肪因子與代謝狀態、MS各組分密切相關，但由于脂肪因子本身具有多樣性、調控網絡復雜的特點，且其作用于不同靶細胞時具有異質性，因此脂肪因子與MS各組分的相互作用機制較為復雜，今后需進一步研究探索。