局部進展期直腸癌的新輔助治療現狀

張日光，陽柳，陳紹俊＊，陳海輝

1.廣西醫科大學第四附屬醫院腫瘤科，廣西 柳州 545000；2.廣西省柳州市中醫醫院腫瘤科，廣西 柳州 545000

最新的美國國立綜合癌癥網絡關于直腸癌診治方面的指南表示[1]，將應用氟尿嘧啶的基礎放化療作為局部進展期直腸癌新輔助治療的標準方案，該方案來自于Sauer等[2,3]的研究，其結果表明該方案能夠顯著降低手術之后局部病變的復發率，且對疾病的轉移率和總體的生存率沒有影響。近幾年來，新型化療藥物的研制和手術之前影像學的精準分期的廣泛應用給新輔助治療帶來了新的治療途徑和治療方向，因此對于當前治療方案的重新審視和改進成為研究的熱點問題[4]。本次研究將對進展期直腸癌的新輔助治療的適應癥進行重新審視，將新輔助治療方案進行完善和延伸，將新輔助治療的療效評價具體化，將新輔助治療與等待觀察策略聯系起來共同改善疾病的預后，以及其他熱點的問題做一綜述，如下。

1 新輔助治療適應癥的重新審視

綜合2017年的美國國立綜合癌癥網絡指南對于TNM分期在I期-II期的患者建議其應用新輔助放化療的方式進行治療，但歐洲臨床腫瘤學會指南注重細節，如在進行手術之前MRI對腫瘤浸潤的深度和淋巴結的數量，只是對MRI評級是中高危直腸癌的患者建議其使用新輔助放化療對直腸癌進行治療。然而，指南對于適應癥標準的建議上有很多挑戰，眾人所說紛云，很難得到最終定義。

在2004年Sauer[5]等通過研究發現，有18%的T1-2N0期的患者因各種原因被誤診成具有高復發風險的患者而接受了新輔助放化療的治療，這就說明僅僅是通過TNM分期來區分患者是否需要進行新輔助放化療的標準不準確，即使是在手術之前分期準確的患者中也有一小部分的病理分型是低分化的腫瘤，應用新輔助放化療只會耽誤患者的治療，而實際上患者在進行放化療時體內的腫瘤細胞仍然在復制。對于嚴重的患者直接進行手術治療，在手術之后局部的復發率僅為7.9%，這就說明對于直腸癌T3N0期的患者應用新輔助放化療治療的效果較差，不如直接進行手術切除。Merkel等[6,7]的研究結果表明，對于環周浸潤深度不足5 mm的直腸癌患者治療時，采用全直腸系膜切除術在手術之后5年內局部復發率僅有7%。通過以上文獻能夠看出，對于T3N0期的患者手術之前應用新輔助治療對于術后局部復發率的影響有局限性，因此對于該時期的患者是否應用單純新輔助化療來替代新輔助放化療成為研究熱點。通過結合MRI，對局部復發高危險因素進行篩查和新輔助放化療適應癥標準的發展方向進行定義，這也使得患者在獲得最大的治療效益時，承擔較小的副作用。

2 進展期直腸癌新輔助治療方案的延伸

通過應用卡培他濱口服液或者同時聯合其他化療藥物來增加現有方案對于進展期直腸癌的治療效果，以及通過對一部分的患者采用單純的新輔助化療來驗證是否能夠取代新輔助放化療的治療。

2.1 長程放化療方案的改進

2.1.1 口服卡培他濱 對于進展期直腸癌的患者病理完全緩解率和手術之后復發率的改善中應用卡培他濱的效果和注射5-FU的效果相差無幾，而應用卡培他濱之后，能夠提高患者5年內的總體生存率，有效降低手術之后患處向遠處轉移的發生。

2.1.2 奧沙利鉑 通過既往文獻的查閱可以看出，奧沙利鉑對于局部進展期直腸癌患者應用新輔助治療之后，病理完全緩解率、手術之后局部的復發率以及沒有產生其他疾病的生存率有了明顯的影響，應用奧沙利鉑會增加副作用的產生。有相關研究發現，5-FU聯合奧沙利鉑能夠有效降低患者手術之后局部的復發率，提高手術之后3年內的無病生存期。通過汪建平團隊的研究[8]能夠看出，應用mFOLFOX6聯合放療的局部進展期直腸癌患者的臨床病理完全緩解率明顯提高。值得注意的是，當前臨床上研究的重點在于治療之后的總體生存期，雖然少數研究證明奧沙利鉑能夠提高臨床病理完全緩解率，但是對于總體生存率方面的研究缺少有力的證據，相較于傳統的方法，該方案沒有優勢。

2.1.3 靶向藥物 和標準的新輔助放化療方案進行治療的患者相比，應用西妥昔單抗體（表皮生長因子受體抑制劑）聯合標準的新輔助放化療方案進行治療的患者的病理完全緩解率較低，而兩組患者手術之后3年內的無病生存率沒有顯著差異。

2.2 單純短程放療 標準的新輔助放化療方案在當前的指南中被優先于短程放療應用于局部進展期直腸癌的患者中，相較于短程放療，標準的放化療方案提高了R0切除率，降低了患者手術后的局部復發率。但是對于局部較差，或者有嚴重并發癥以及不能耐受標準放化療的患者，選擇短程放療較好。短程放療能夠為基礎情況較差的患者提供治療，從而獲得根除腫瘤的治療機會，對于該種患者需要選擇短程放療。

2.3 單純化療替代標準放化療 由于長期進行放療導致的副作用較多，目前研究試圖對患者進行準確的分級，對于低危組的患者可以只采取新輔助化療的方式進行治療。美國阿拉巴馬大學研究為了驗證單純的新輔助化療能否代替標準的新輔助放化療。

3 新輔助治療效果的評價

生物標記和新輔助治療：微衛星不穩定是指由于錯配修復系統的缺陷導致基因組中簡單的序列的丟失或者是序列增加，Ribic等[9]和Sargent等[10]分別建立研究，直腸癌MSI獨立影像以5-FU為基礎的標準新輔助放化療，對于腫瘤表現為MSI的患者應用5-FU反而會影響患者的總體生存率。該方法已經應用在多種腫瘤的化療耐藥性篩選當中，以及手術之后預測患者是否會復發，并且已經取得了一定的成功，通過預見基于組學的多基因、多信號通路聯合檢測的發展前景，為生物標記研究的發展提供依據。

4 新輔助治療和等待觀察策略

等待觀察策略最初是由Habr-Gama[11]提出來的，通過他的實驗結果表明，等待觀察策略能夠讓經過新輔助治療的患者得到持續的臨床完全緩解，在避免手術發生高風險危害的同時，將手術之后患者的總體生存率和無病生存率提高。結合腸鏡檢查、經肛門超聲以及MRI評價，能夠最大可能的減少對于臨床完全緩解期的誤判，對于獲得臨床完全緩解期的患者，能夠降低手術之后局部復發率。

5 其他熱點問題

5.1 新輔助治療和手術的間隔 最新研究發現，間隔6周的治療周期不足以讓腫瘤細胞退縮，采用大于7周的間隔時間，在不增加手術之后并發癥的產生率的條件下，能夠提高臨床完全緩解期，新輔助治療與手術時間的間隔有了延長的趨勢，未來研究的熱點在于延長手術間隔時間是否會對患者遠期的生存有影響。

5.2 二甲雙胍與新輔助治療 Garrutt[12]等的研究結果顯示，服用二甲雙胍能夠提高直腸癌合并糖尿病患者的總體生存率。目前大量的研究提示，二甲雙胍能夠降低乳腺癌、胰腺癌和直腸癌手術之后的復發率。

多種新型化療藥物和多基因檢測技術等的發展和應用，極大的改善了局部進展期直腸癌患者的預后效果，雖然還沒有確切的標準提出，但有關研究卻呈現逐年增加的趨勢，未來的研究成果或將成為開辟新標準的基石。