表面活性蛋白B在慢性阻塞性肺疾病的研究進展

王燕 徐桂華 高笑宇 孫德俊內蒙古科技大學包頭醫學院04040;內蒙古自治區人民醫院臨床醫學研究中心,呼和浩特0000;內蒙古自治區人民醫院呼吸與危重癥醫學科,呼和浩特0000

COPD 不僅是全球發病率和病死率主要原因之一,也成為全球疾病負擔的重要原因,它是以進行性氣流受限的氣道炎癥和阻塞并由肺泡異常導致肺氣腫為主要特點的慢性呼吸性疾病。肺功能是診斷COPD 的客觀指標,而癥狀評估、氣流受限程度以及急性加重頻率是評價COPD 嚴重程度的重要方式[1]。COPD 的機制研究不僅局限于氣道,伴有肺氣腫的肺泡異常也備受研究者關注。

表面活性蛋白B (surfactant protein B,SP-B)基因的缺失、突變導致蛋白表達及功能異常,是急性呼吸疾病的重要發病機制之一[2]。然而研究者發現SP-B 表達異常與COPD 的氣道功能、肺功能以及疾病嚴重程度相關聯,并且其基因多態性與COPD 的相關性研究亦引發爭議,因此SP-B在COPD 作用機制需要進一步探討。

1 SP-B分子結構及功能

表面活性蛋白質 (surfactant proteins,SPs)主要由SP-A、SP-B、SP-C和SP-D 構成,SP-A 和SP-D 主要調節表面活性劑代謝并具有免疫功能,而SP-B 和SP-C 主要維護表面活性劑結構和脂質層穩定性,特別是SP-B負責抵抗表面張力和防止肺泡塌陷[3],維持正常肺功能。SP-B基因包含11個外顯子和10個內含子,位于2號染色體短臂[4]。成熟的SP-B由外顯子6、7編碼,最初在Ⅱ型肺泡上皮細胞加工形成相對分子質量為42 000的前體蛋白B (pro-SP-B),再經氨基端和羧基端修飾成為有功能性的相對分子質量為18 000的SP-B,分泌后與磷脂在空氣/液體界面構成單層表面活性物質降低肺泡表面張力和提高肺順應性[3]、改善支氣管表面黏膜纖毛運輸功能[5],是出生后維持肺功能和生存所必需的物質。由于SP-B在氣道上皮細胞也可合成分泌,近年來學者們開始探索SP-B在小氣道中的作用[2],并且發現它影響支氣管發育[6]。SP-B 或者pro-SP-B 表達異常在COPD 以及其他肺部疾病已有報道,但是其表達異常與表觀疾病的機制仍然不清楚。研究表明,SP-B異常可能作為COPD 進展和嚴重程度的生物標志物并可預測其不利因素[7]。SP-B在COPD 中的作用可能與以下機制有關。

2 SP-B在COPD中的研究

2.1 SP-B蛋白表達異常與COPD 相關性 pro-SP-B 需要進一步修飾和完善才能轉化為成熟并具有正常功能的SP-B。肺功能是判斷進行性氣流受限的主要客觀指標,研究表明SP-B與pro-SP-B 的相對蛋白表達量與COPD 的氣流受限和肺功能相關。希臘Andriana在人體外周血清研究發現COPD 早期復發者SP-B 蛋白顯著升高,他認為血清SP-B水平可能與COPD 患者的疾病預后有關[7]。加拿大學者發現pro-SP-B在COPD 患者支氣管肺泡灌洗液中降低而在血漿中升高,并且BALF中的pro-SP-B降低與肺功能呈正相關,這也說明SP-B的異常修飾導致其正常功能失衡,可加重COPD 氣流受限程度[8]。但是也有學者表明其未成熟的前蛋白pro-SP-B與心血管疾病[9]和其他疾病[10]導致的氣流受限密切相關,這說明人體SP-B 功能異常不只是COPD氣流受限的標志物。不僅如此,SP-B蛋白異常修飾還與吸煙者的第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)的快速下降和氣流受限的嚴重程度顯著相關,這也證明了SP-B 功能異常可能與吸煙相關[11]。由以上可知SP-B蛋白功能可能與各種疾病引起的氣流受限相關,但是SP-B 目前在COPD 中的具體作用機制并未清楚。學者們開始探索COPD 易感性是否與SP-B 基因多態性相關。

2.2 SP-B基因多態性與COPD 相關性 遺傳因素被認為是COPD 的發病機制之一[1]。研究者認為SP-B 基因單核苷酸多態性 (single nucleotide polymorphism,SNP)缺失、變異等可以引起SP-B功能異常,導致肺功能下降。研究者在COPD 外周血中進行測序發現SP-B 的SNP 位點rs1130866 (1580T.C)、rs2077079 (-18A.C)和rs3024791(-384G.A)與COPD 易感性相關,特別是與肺功能指標FEV1顯著相關[12-16]。除此之外,埃及Ezzeldin等[12]和美國Guo等[13]研究還發現SP-B 的rs1130866多態性與吸煙也顯著相關,而B_18_ C 與COPD 的嚴重程度相關。Taponen等[14]認為是rs1130866位點影響人體中的pro-SPB N-糖基化以及糖基化的Thr變異,其與肺功能下降和肺部疾病有關[14]。與之不同,國內Yang等[15]和Zhang等[16]研究后認為SP-B的rs1130866促進FEV1升高,是受試者免于COPD 的保護因素,而-18C/A 多態性增加了COPD惡化的風險[16]。丹麥B?kvad-Hansen等[17]通過大樣本測試發現SP-B的rs1130866、rs2077079和rs3024791基因多態性與COPD 發病和肺功能降低均無顯著相關性[17]。同樣一篇meta分析也表明SP-B中常見多態性與COPD 發病風險之間無顯著關聯,但是分層分析表明SP-B基因多態性可能增加亞洲人群其易感性[18]。

除了SP-B外顯子多態性,內含子4變異似乎引起學者們的爭論。德國學者Seifart等[19]和他的團隊認為SP-B 內含子4變異可能與COPD 急性呼吸衰竭風險增加有關。國內Cai等[20]研究發現SP-B多態性內含子4和C/A-18可能與中國漢族嬰兒支氣管肺發育不良有關,內含子4的D 等位基因和C/A-18的A 等位基因可以用作疾病易感性的標志物。由此可見,SP-B基因多態性與COPD 的易感性存在爭議,需要進一步研究兩者的作用機制。

2.3 SP-B 在COPD 中的作用機制探討 COPD 發病機制至今尚未完全清楚,吸煙是其發病的重要危險因素,而炎癥機制在其發生、發展中占主要地位。SP-B 基因多態性、蛋白修飾等導致其功能異常在COPD 中已有證實,具體機制研究甚少。有的學者認為炎癥可能參與SP-B的表達和成熟[6],也有學者認為此過程與氧化應激[21]有關。不同動物炎癥模型表明SP-B 表達在炎癥作用下可升高[22],也可降低[6]。SP-B可能參與炎癥和免疫[23]共同作用。同樣Shiels等[24]也表明患者血清pro-SP-B的升高與免疫抑制引起的持續炎癥密切相關。國內Li等[25]產后早期氣管內給予滴注布地奈德有效促進肺泡化和增加SP-B表達,促進肺成熟,提高肺功能。但是,布地奈德對肺發育改善機制尚不清楚。細胞水平研究發現,由脂多糖刺激肺上皮細胞和巨噬細胞釋放的細胞因子腫瘤壞死因子可抑制SP-B基因下游轉錄因子CEBPB 基因的表達[26],進一步影響SP-B 的表達和功能,導致肺功能異常。也有最新研究認為,細顆粒物通過氧化應激依賴性炎癥[27]影響COPD 患者Ⅱ型肺泡中SP-B表達,促進其急性發作。氧化應激因子如香煙誘導的一氧化氮可通過抑制TTF-1、Sp1等的結合抑制SP-B啟動子活性從而降低其表達和功能,降低肺功能[22]。SP-B在COPD中的作用機制是復雜的,但是其功能對COPD 患者肺功能的影響是明確的,具體作用機制需要進一步深入大樣本研究。

3 展望

SP-B基因多態性、蛋白水平以及功能與COPD 相關性頗受爭議,這可能與種族、環境等因素影響有關。COPD的發病機制十分復雜,基因與環境相互作用可能對它的發生發展起重要作用[22]。除COPD 外,SP-B 與其他肺部疾病如ARDS、肺蛋白沉積癥等也密切相關[3],這主要歸于它對肺功能的重要作用。因此,SP-B在肺部疾病機制研究非常重要,可能為未來急性或慢性肺病的診療提供理論基礎和更有價值的方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突