丹蛭降糖膠囊治療2型糖尿病實驗研究進展

方朝暉，陳 志

(1.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)藥糖尿病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230012)

糖尿病屬于中醫(yī)學“消渴”范疇，病機為本虛標實，氣虛陰虧為本，血瘀痰濕為標，治療應針對病機，扶正祛邪。復方“丹蛭降糖膠囊”以太子參、生地黃、菟絲子補益氣陰，牡丹皮、水蛭行氣通瘀，澤瀉清熱化痰，攻補兼施，標本同治，療效顯著。現就丹蛭降糖膠囊實驗研究進展作一綜述。

1 調節(jié)血糖

徐先祥等[1]研究發(fā)現，丹蛭降糖膠囊能降低糖尿病大鼠空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)且與劑量有明顯關系。丹蛭降糖膠囊可與運動發(fā)揮協同降糖作用，尤其能改善FPG[2]。丹蛭降糖膠囊聯用吡格列酮在改善糖尿病大鼠腎臟病變的同時能夠降低血糖，且降糖作用優(yōu)于單用吡格列酮[3]。程麗華等[4]研究發(fā)現，丹蛭降糖膠囊可明顯降低糖尿病大鼠血糖及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)。

2 調節(jié)血脂代謝

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)前期，一般會出現胰島素抵抗，而相關研究發(fā)現，肥胖、血脂升高與胰島素抵抗有密切關系。國外學者研究發(fā)現，2型糖尿病發(fā)病過程中，血清脂聯素濃度的降低與胰島素敏感性下降相平行，與胰島素抵抗程度呈負相關[5-6]。陳燕等[7]發(fā)現丹蛭降糖膠囊能提高骨骼肌中高分子量脂聯素蛋白水平，且具有劑量依賴作用。丹蛭降糖膠囊能夠明顯降低糖尿病大鼠的體質量、總膽固醇(total cholestrol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)[8]。丹蛭降糖膠囊能通過改善脂肪細胞的分化功能，提高脂肪組織對胰島素的敏感性，提高對血清中脂質的利用率，從而降低糖尿病的脂毒性[9]。丹蛭降糖膠囊具有益氣養(yǎng)陰活血的作用，能夠調控血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達，從而降低血糖及TG水平[10]。

3 改善胰島功能

鄭書國等[11]將大鼠胰島素瘤細胞(insulinoma cells,INS-1)與丹蛭降糖膠囊含藥血清和對照血清預孵24 h后暴露于波動高糖72 h，發(fā)現丹蛭降糖膠囊含藥血清可明顯減輕波動高糖誘導的INS-1細胞損傷、凋亡和胰島素分泌功能障礙，上調胰十二指腸同源盒基因-1蛋白表達水平，并能顯著提高細胞內超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性和總抗氧化能力，降低細胞內活性氧水平，從而改善胰島素細胞的分泌功能。吳元潔等[2]研究T2DM模型雄性大鼠，發(fā)現運動及丹蛭降糖膠囊可發(fā)揮協同作用，能明顯改善糖脂代謝，提高胰腺抗氧化水平，從而減輕胰島β細胞損傷。丹蛭降糖膠囊能夠提高血漿瘦素水平，從而改善T2DM大鼠的胰島素抵抗[12]。丹蛭降糖膠囊可下調肥胖大鼠骨骼肌細胞脂肪酸轉位酶的表達，減輕骨骼肌脂質沉積，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[13]。

4 改善胰島素抵抗

劉偉等[14]觀察丹蛭降糖膠囊對高脂飲食誘導的肥胖大鼠骨骼肌脂聯素、脂聯素受體結合蛋白(adaptor protein containing PH domain, PTB domain and leucine zipper motif 1, APPL1)及葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)表達的影響，發(fā)現丹蛭降糖膠囊可減輕骨骼肌脂質沉積，上調骨骼肌組織中脂聯素、APPL1、GLUT4的表達，從而改善骨骼肌胰島素抵抗。方朝暉等[15]觀察丹蛭降糖膠囊對糖尿病胰島素抵抗模型大鼠骨骼肌GLUT4基因表達的影響，結果發(fā)現丹蛭降糖膠囊能有效地減輕模型大鼠體質量,能明顯降低大鼠的FPG和胰島素水平,改善脂代謝紊亂狀況,增加胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表達,從而改善外周組織胰島素敏感性。其機制可能與增加胰島素抵抗大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA的表達有關。丹蛭降糖膠囊可減輕骨骼肌脂質沉積，調節(jié)內質網應激相關肌醇需求激酶1α-氨基末端激酶(inositol requirement enzyme 1α-c-jun N-terminal kinasel,IRE1α-JNK)通路中IRE1α、磷酸化IRE1α、JNK、磷酸化JNK，從而改善骨骼肌胰島素抵抗[16]。

5 抑制炎癥反應

核轉錄因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)參與炎癥反應過程，NF-κB信號通路在胰島素抵抗過程中起著重要作用[17]，丹蛭降糖膠囊可降低T2DM大鼠血糖和抑制腎組織NF-κB的高表達[18]，降低Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)表達水平[19]。此外，其能夠抑制糖尿病炎癥因子趨化因子9(chemokine C-X-C motif ligand 9,CXCL9)的高表達[20]。

6 降低氧化應激

高血糖和氧化應激狀態(tài)亢進，使體內不能正常代謝的葡萄糖被氧化，導致胰島素抵抗,甚至啟動細胞死亡信號,最終導致或加劇糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[21]，而抗壞血酸-2-硫酸是L-抗壞血酸的硫酸化代謝產物，L-抗壞血酸是機體氧化應激過程中重要的抗氧化劑。研究發(fā)現，丹蛭降糖膠囊可降低T2DM大鼠的尿酸、5-羥基-6-甲氧基吲哚葡萄糖醛酸、3-吲哚甲酸葡萄糖醛酸和抗壞血酸-2-硫酸[22]，通過抗氧化從而抑制酪氨酸激酶2/信號傳導及轉錄激活因子3炎癥信號通路的活化，降低腎臟局部炎癥因子的表達[23]。研究發(fā)現，運動及丹蛭降糖膠囊可發(fā)揮協同作用，改善胰腺勻漿中谷胱甘肽過氧化物酶、SOD、丙二醛(malondialdehyde, MDA)表達[2]。

7 治療糖尿病并發(fā)癥

7.1 治療糖尿病血管病變 鮑陶陶等[24]觀察發(fā)現，丹蛭降糖膠囊通過調節(jié)p38絲裂原活化的蛋白激酶(p38-kDa mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)信號通路蛋白表達水平，從而達到降低血管內皮功能損傷的作用。不同強度運動聯合丹蛭降糖膠囊可使葡萄糖耐量減退大鼠一氧化氮、一氧化氮合酶、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α水平升高，血管性假血友病因子、內皮微粒水平降低，且與運動量有關[25]。丹蛭降糖膠囊通過修復胰島細胞和血管內皮細胞，調控糖尿病合并血管病變的大鼠血漿糖化血紅蛋白、胰島素、一氧化氮、內皮素1、纖溶酶激活物抑制物、纖溶酶原激活物、前列腺環(huán)素和血栓素 A2[26],修復糖尿病大鼠血管內皮[27]。

7.2 治療糖尿病腎臟病 張帆等[28]發(fā)現,丹蛭降糖膠囊可有效逆轉糖尿病大鼠早期腎臟病理損傷，減少尿微量白蛋白漏出，減輕糖尿病腎臟病早期腎損傷。李艷等[23]研究發(fā)現，丹蛭降糖膠囊能改善糖尿病大鼠腎功能，其機制可能是通過抗氧化從而抑制酪氨酸激酶2/信號傳導及轉錄激活因子3炎癥信號通路的活化，而降低腎臟局部炎癥因子表達。李中南等[3]發(fā)現，丹蛭降糖膠囊可明顯改善糖尿病大鼠腎臟病變程度，其機制可能與下調腎組織骨橋蛋白的高表達有關。

7.3 治療糖尿病視網膜病變 糖尿病性視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一。臨床總結發(fā)現氣陰兩虛夾瘀是該病的主要證型[29]。侍磊[30]研究發(fā)現，丹蛭降糖膠囊通過調控視網膜組織缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)、VEGF、血管內皮生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2)的表達，改善內皮細胞功能障礙，減輕糖尿病視網膜損害。

7.4 治療糖尿病足病 糖尿病足是糖尿病患者由于周圍血管病變、周圍神經病變和(或)感染等因素而導致損傷的疾病。凌含鵬等[31]采用足浴方配合丹蛭降糖膠囊治療大鼠糖尿病足，結果發(fā)現大鼠患肢肌肉組織中胰島素樣生長因子-1 (insuline like growth foctor, IGF-1)和血清IGF-1表達量均有改善。

7.5 治療糖尿病心肌病 糖尿病心肌病是糖尿病最嚴重并發(fā)癥之一，臨床表現為心臟收縮、舒張功能進行性減退并逐漸發(fā)展為心力衰竭。鄭書國等[32]運用丹蛭降糖膠囊對糖尿病血糖波動模型大鼠進行治療，發(fā)現其能夠改善大鼠心肌細胞及肌纖維的排列，且能夠改善大鼠心肌組織血管緊張素Ⅱ(angintensin Ⅱ, AngⅡ)、AngⅡ mRNA、p38 MAPK2蛋白及超敏C反應蛋白水平[33]。

8 結語

氣虛陰虧、血瘀痰濁是T2DM的主要病機特點，氣虛陰虧為本，血瘀痰濁貫穿整個病理環(huán)節(jié)[34]。益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等是中醫(yī)藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的重要治則[35]，丹蛭降糖膠囊中太子參補益脾腎之氣，生地黃滋養(yǎng)脾腎之陰，菟絲子補腎固精；牡丹皮、水蛭行氣活血、化瘀通絡，使腎絡通暢；澤瀉清熱祛痰濁。全方陰陽互濟，補通兼施，寒溫并調，補不礙邪，攻不傷正。丹蛭降糖膠囊治療糖尿病及其并發(fā)癥具有確切的療效[36-37]。其對血糖、血脂代謝，血管內皮功能，胰島β細胞分泌功能和胰島素抵抗均具有調節(jié)作用。丹蛭降糖膠囊治療T2DM及其并發(fā)癥的機制尚未完全闡明，今后將著重從T2DM的易感基因方面探究丹蛭降糖膠囊的作用機制。