淋巴瘤治療進展

□ 劉雁飛 劉衛平

淋巴瘤是一組起源于淋巴結或淋巴組織中淋巴細胞的惡性腫瘤。根據2016年世界衛生組織《淋巴造血系統腫瘤分類》，淋巴瘤的病理類型多達70余種，可劃分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，后者又可分為B細胞淋巴瘤與NK/T細胞淋巴瘤。近年來，在傳統放化療基礎上，隨著靶向治療、免疫治療、細胞治療等技術的開展，淋巴瘤治療效果越來越好，真正成為了一種可治愈的疾病。

一、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤的治療效果較好，早期患者可達80%以上的治愈率，晚期患者治愈率也可達50%以上。目前常用的一線治療方案為ABVD方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪），對于腫瘤負荷大、具有預后不良因素的患者可選用增強劑量的BEA?COPP方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環磷酰胺、長春新堿、達卡巴嗪、強的松），同時可根據患者病情配合局部放療。如果一線治療后病情出現復發或進展，應該改為二線挽救方案化療序貫自體造血干細胞移植，這樣患者依然有第二次治愈的機會。

不適合進行移植或者移植后復發的患者，可以考慮新藥治療或者入組臨床試驗。維布妥昔單抗（Brentuximab Ve?dotin）是一種抗CD30的耦合抗體，Ⅱ期研究結果顯示總有效率為72%，完全緩解率為33%，因此2011年被美國食品藥品監督管理局批準用于治療復發難治經典型霍奇金淋巴瘤，目前該藥也已獲得中國國家藥監局的批準。免疫檢查點抑制劑藥物，如PD1/PD-L1單克隆抗體，也有很好的療效，有效率可達60%以上，且副作用可耐受，2017年被美國和歐盟批準用于治療自體造血干細胞移植及移植后進行了Brentuximab vedotin治療但病情復發或進展的經典型霍奇金淋巴瘤患者。目前已經有1個國產PD-1抗體獲得中國國家藥品監督管理局批準，另有數個同類產品尚在臨床試驗階段或等待審批的過程中。

二、B細胞淋巴瘤

在B細胞淋巴瘤中，最常見的類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），其他類型包括濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤等?？笴D20單克隆抗體的出現明顯提高了B細胞淋巴瘤的治療效果，如R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑尼松）治療DLBCL可獲得2/3的治愈率。對化療敏感的復發患者，仍需考慮造血干細胞移植治療。

近年來，眾多針對B細胞受體信號傳導通路的小分子藥物也取得了不錯的效果。Polatuzumab vedotin是一種抗CD79b的耦合抗體，單藥治療復發難治B細胞淋巴瘤的總有效率為54.8%，聯合利妥昔單抗治療的總有效率可達77.8%。Copanlisib是一種PI3K抑制劑，正在中國進行臨床驗證，治療復發難治濾泡性淋巴瘤的總有效率達到59%。伊布替尼是一種BTK抑制劑，已被批準用于治療復發難治套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。我國自主研發的新型布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼（Zanubruti?nib）也即將上市，該藥治療復發難治套細胞淋巴瘤的有效率為84%，完全緩解率為59%。

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療是近年較熱門的治療方法。Axicabta?gene ciloleucel針對CD19的CAR-T細胞療法，在復發難治DLBCL患者中的總有效率為82%，其中完全緩解率為54%，中位隨訪15.4個月，40%的患者繼續保持完全緩解，該療法已經獲得美國食品藥品監督管理局的批準。目前有100多項針對CD19和其他靶點抗原的CAR-T臨床試驗在中國開展，部分研究獲得了很好的效果，并且耐受性良好。

三、T/NK細胞淋巴瘤

T/NK細胞淋巴瘤的一線治療仍以化放療為主，其完全緩解率在50%～70%，大部分病理類型5年總生存率僅約30%。因此，符合移植指征的患者應該盡早進行造血干細胞移植，改善遠期生存期。

西達本胺是一種組蛋白去乙?；敢种苿?，治療復發難治外周T細胞淋巴瘤患者的有效率約為40%。普拉曲沙是一種葉酸代謝抑制劑，單藥治療的有效率為30%～45%。Brentuximab vedotin治療復發難治皮膚T細胞淋巴瘤的總有效率為56.3%，聯合化療治療初治CD30陽性外周T細胞淋巴瘤的總有效率高達100%。

總之，自從有腫瘤內科以來，淋巴瘤的治療一直引領著整個腫瘤治療的發展方向，而隨著越來越多新藥新方法的應用，淋巴瘤的治療效果勢必會更上一層樓，這不但使更多患者從低毒高效的治療中獲益，而且也會帶來更好的社會經濟學效益。