原發中樞神經系統淋巴瘤的診斷和治療

□ 鄧麗娟

原發中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是一種少見的特殊類型結外淋巴瘤，大約占原發腦腫瘤的4%，占結外非霍奇金淋巴瘤（NHL）的4%～6%。PCNSL起病時病灶局限于腦-脊髓軸，包括腦實質、脊髓、眼、顱神經以及腦膜。根據患者的免疫狀態，PCNSL可分為免疫功能正常人群和免疫缺陷患者兩大類，后者主要指獲得性免疫缺陷綜合征和器官移植后免疫抑制劑治療的患者。根據美國SEER數據庫登記系統的數據，近年來，大于65歲人群PCNSL發病率上升，可能與老齡化有關。PCNSL病理類型主要為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），約占95%。PCNSL具有獨特的臨床及生物學表現，預后比淋巴結起病的淋巴瘤及其他部位起病的結外淋巴瘤要差。另外，由于其發病率較低，難以進行隨機對照臨床試驗，治療相關的經驗少，臨床證據級別較低，因而對于臨床醫生來說，該病的診斷和治療均面臨不少困難。

臨床表現和診斷

PCNSL中位發病年齡為60歲，男性病發率略高于女性。最常見的癥狀為神經系統受損表現，如認知障礙、運動感覺異常以及顱高壓的表現等。頭顱MRI的典型表現為顱內異常信號，具體為T1低信號、T2低至同等信號，異常信號影的周圍可見水腫帶。一旦患者臨床表現及頭顱影像學檢查提示可能是淋巴瘤，應盡量避免在活檢前應用激素治療?；顧z方式首選顱內占位立體定向活檢，這種活檢方式損傷小，成功率高。一般不建議開顱手術，只有在存在腦疝風險危及生命時才手術治療。對于PCNSL患者，快速診斷本身就是最好的治療。在顱內病灶經病理確診為淋巴瘤后，應盡快完成分期檢查，以明確淋巴瘤侵及的范圍，同時除外系統性淋巴瘤（全身是否還有淋巴瘤）繼發中樞神經系統侵犯。分期檢查包括頭顱增強MRI、腦脊液細胞學、眼科裂隙燈檢查、胸腹盆CT或PET-CT。60歲以上男性還要行睪丸B超檢查以及感染篩查。PCNSL的預后用國際結外淋巴瘤協作組（IELSG）預后評分系統和美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心建立的預后指數（MSKCC）判別。近年來，大家逐漸認識到起病年齡和一般狀況是決定PCNSL患者預后的兩個最重要因素。

治療

在過去50年中，PCNSL的治療策略經歷了一個逐步演變的過程。早期手術切除的患者并無明顯的生存獲益，用全腦放療（WBRT）治療有效率較高，但復發率也高，患者中位生存期僅12個月。20世紀90年代，大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）聯合放療有部分患者獲得長期存活，5年生存率約為30%～50%。但隨著長期生存患者的增多，又發現高達40%接受化療聯合WBRT的患者可能發生遠期神經毒性，極大損害了患者的生活質量，而神經毒性發生的危險因素包括年齡大于60歲、全腦放療以及放化療聯合治療。一項以MTX為基礎的誘導化療后WBRT鞏固和觀察的大樣本隨機對照試驗結果顯示，盡管WBRT改善了患者的疾病無進展生存期（PFS），但全組生存期（OS）無改善，且神經毒性明顯升高。

目前認為對PCNSL患者的治療應包括誘導化療和鞏固治療兩個階段。誘導化療方案是以HD-MTX和利妥昔單抗（美羅華）為基礎的聯合化療，鞏固治療則以大劑量化療、ASCT或減量的WBRT，具體的方案依據患者的年齡和一般狀況來選擇。最近對PCNSL患者的維持治療也在摸索中。

對于年齡小于65歲的患者，治療目標應設定為長期生存且盡量減少對生活質量的影響?？偟闹委煵呗詾檩^強的聯合化療誘導后行ASCT鞏固，盡量避免WBRT。誘導化療可選擇HD-MTX和利妥昔單抗再聯合其他藥物，包括其他能透過血腦屏障的靜脈化療藥物或口服烷化劑。聯合化療方案有R-MA（利妥昔單抗、HD-MTX、Ara-C），R-MT（利妥昔單抗、HD-MTX、替莫唑胺）、MA?Trix（HD-MTX、阿糖胞苷、噻替哌、利妥昔單抗），R-MPV（利妥昔單抗、HD-MTX、長春新堿、甲基芐肼PCZ）等。IELSG20試驗在18～70歲PCNSL患者中隨機對照比較了HD-MTX和HD-MTX聯合Ara-C（MA），發現MA組雖提高了有效率（ORR）和3年OS（46%和32%），但該組半數患者未能完成治療，且治療相關死亡率高達8%。后續IELSG32試驗在R-MA的基礎上，更聯合噻替哌組成MATrix方案，ORR高達86%，但血液學毒性明顯，4級中性白細胞減低和4級血小板減低的發生率分別為56%和73%。美國學者自2013年來先后報道的CALGB50202試驗和RTOG0227試驗均采用了聯合替莫唑胺（TMZ）的R-MT方案，ORR分別為72%和86%。總體上，建議根據患者一般狀況、可選擇的藥物情況以及各中心的經驗選擇具體的誘導化療方案。

對于這部分患者，誘導化療達CR后建議行ASCT鞏固治療。由于WBRT可能具有遠期神經毒性，近10余年來，多個病例數不多的2期臨床研究嘗試對年輕PCNSL患者采取大劑量化療或AS?CT替代WBRT進行鞏固治療，總體可行性好，治療相關死亡率多數在0%～13%，部分報道3年或5年OS可達70%以上。IELSG32試驗首次對70歲以下PCNSL患者誘導化療后進行隨機對照分組，分別進行ASCT和WBRT鞏固治療，盡管隨訪時間仍偏短，目前結果顯示兩種誘導方式有效性相當，耐受性均良好，WBRT組有增加神經毒性的趨勢。因此，對于年輕PCNSL患者，仍首選ASCT作為鞏固治療。

對于年齡65～75歲的老年患者，治療目標依然為長期生存和生活質量。但這部分患者治療耐受性相對較差，且不能常規選擇進行自體造血干細胞移植，故治療策略為適當強度的誘導化療后行減量WBRT或進行維持治療。一項對783例≥60歲的PCNSL患者進行薈萃分析顯示，MTX化療改善了生存，而MTX聯合口服化療與聯合靜脈化療相比，生存無差別，WBRT雖然改善了生存，但神經毒性發生率高。近年來，有研究者嘗試對達到完全緩解（CR）的PCNSL患者行減低劑量的WBRT鞏固治療（23～30Gy）可減低神經毒性而不影響療效。綜上所述，我們建議對老年PCNSL行減量MTX聯合口服化療誘導治療，鞏固治療可考慮減量WBRT或直接進入維持治療。

年齡超過75歲的極高齡患者往往起病時伴意識障礙，常臥床，合并癥多、重要臟器功能差、治療耐受性差，總體預后極差。因而該部分患者的治療目標為適當延長生存的同時兼顧考慮生活質量。這些患者往往生存期短，可選擇毒副作用較小的利妥昔單抗口服，并可早期行WBRT。在治療過程中尤其需要注意預防感染、監測治療副反應。

PCNSL復發率高，且大部分發生于治療結束后的頭兩年。2003年報道NABTT96-07試驗中單藥HD-MTX治療PCNSL的，研究者對達CR患者進行了為期11個月、每4周一次的MTX維持治療。近年來，學者們開始嘗試對PCNSL患者進行口服藥物維持治療，如RTOG0227研究中在R-MT誘導及WBRT鞏固治療后進行TMZ口服維持9個月，該試驗2年OS達81%。但總體上來說，維持治療研究較少，值得進一步探索。

鞘內注藥及眼受累的治療：由于每平方米體表面積≥3g/m2的HD-MTX已經可在腦脊液中達到有效濃度，同時尚無有效證據顯示鞘內注藥能改善患者的生存，因此接受HD-MTX的患者是否還需要進行鞘內注藥尚有爭議。近年來PCNSL臨床試驗中均不要求鞘內注藥。如患者治療前同時存在腦膜受累，可行腦脊液檢查和鞘注。不能接受HD-MTX患者或復發難治患者，可行腰穿鞘注。診斷時或治療中發生眼受累的比例較低，這些患者可在誘導化療結束后行眼局部放療。

約10%～15%的PCNSL患者對誘導化療原發耐藥，即使是初期治療有效的患者，復發率也高達50%。如果一線治療不規范或不能接受大劑量化療患者，復發率會更高。約90% PCNSL復發后仍局限于中樞神經系統。選擇挽救治療方案時需考慮下列因素：既往治療方案，是否行WBRT、是否行ASCT、復發時間及復發時年齡。如復發超過一年，挽救化療中仍可選擇HD-MTX，其他化療藥物還包括培美曲塞，一線化療中未應用過的能透過血腦屏障的靜脈或口服藥物以及能透過血腦屏障的口服靶向藥物，如伊布替尼、來那度胺及替西羅莫司，目前均只有少數病人試驗的報道，尚在摸索之中。既往未行放療的患者可選擇WBRT。年輕患者挽救治療有效后可行ASCT。

PCNSL的療效評價

PCNSL患者的療效評價采用國際原發中樞神經系統淋巴瘤協作組（IPCG）標準，該標準綜合考慮頭顱影像學、CSF細胞學、眼科檢查以及是否應用激素這幾方面的因素。在臨床實踐中，由于手術等因素的影響，患者顱內病灶在判定是否CR時常有困難，此時需要進一步隨訪觀察。

總之，PCNSL是一種少見的特殊類型淋巴瘤，老年患者多見，起病時一般情況差，復發率高，預后差。目前一線化療方案尚無共識，治療模式建議誘導化療后鞏固治療，是否需要維持治療值得探索，期待新的靶向藥物。對于疑似PCNSL患者，應盡快以最小的損傷獲取病理診斷，確診后根據患者年齡、一般狀況及重要臟器功能選擇合適的一線治療及鞏固治療，在療效和遠期毒性中尋找平衡點，追求最佳療效的同時兼顧患者的生活質量。