清肝瀉火消癭方對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病患者甲狀腺相關(guān)激素和B型腦鈉肽水平的影響

何明清，石愛華，何建亞

(河南省周口市中醫(yī)院，河南 周口 466000)

甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)的發(fā)生是因?yàn)榧谞钕俸铣舍尫胚^量甲狀腺激素，導(dǎo)致機(jī)體基礎(chǔ)代謝率增高和交感神經(jīng)興奮，患者可表現(xiàn)出多飲多食多排便，體重下降，心悸心慌等不適癥狀[1]。同時(shí)由于患者長期交感神經(jīng)興奮，出現(xiàn)循環(huán)高動(dòng)力表現(xiàn)，如心率快、脈壓增大等。中晚期患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的心功能障礙，即左心室射血分?jǐn)?shù)降低。當(dāng)患者并發(fā)甲亢性心臟病后，隨著病程增長，會(huì)進(jìn)一步惡化為心力衰竭，導(dǎo)致患者死亡[2]。所以早期通過藥物控制患者體內(nèi)激素對(duì)心血管影響十分必要，可以提高患者生存率。我院采用清肝瀉火消癭方聯(lián)合抗甲狀腺藥物治療甲亢性心臟病，取得良好療效，通過觀察對(duì)甲狀腺相關(guān)激素和B型腦鈉肽水平的影響探討其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2017年1月—2018年2月內(nèi)分泌科收治的甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病患者86例，采用隨機(jī)數(shù)表法將其分為兩組。治療組43例服用甲硫咪唑聯(lián)合清肝瀉火消癭方，其中男14例，女29例；年齡(43.5±9.1)歲；病程(1.6±0.6)年；心率(86±9)次/分。對(duì)照組43例服用甲硫咪唑，其中男16例，女27例；年齡(46.7±8.7)歲；病程(1.4±0.5)年；心率(89±8)次/分。兩組患者在性別、年齡、病程長短、心率等方面比較差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì)(NYHA) 標(biāo)準(zhǔn)[3]制定。1)甲亢診斷明確；2)有心臟擴(kuò)大、高輸出量心衰、心律失常等表現(xiàn)的其中1項(xiàng)；3)排除其他心臟疾患、慢阻肺以及腎功能嚴(yán)重不全患者等；4)抗甲亢治療有效后心臟異常情況好轉(zhuǎn)或消失。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]中甲狀腺疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》(新世紀(jì)第2版)癭病證型標(biāo)準(zhǔn)擬定。心肝火旺型的辨證標(biāo)準(zhǔn)： 主癥：1)頸前癭腫或有壓迫感，2)煩燥易怒，3)口干口苦，4)胸脅脹痛； 次癥：1)怕熱多汗，2)神疲乏力，3)少寐多夢，4)心悸不寧，5)突眼、震顫； 舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄黃少津，脈弦數(shù)。 具備以上描述的3項(xiàng)主癥，或2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)次癥；結(jié)合舌脈，則可診斷為該證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合西醫(yī)和中醫(yī)兩項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18～65歲；3)患者及其家屬對(duì)本次治療知情并簽署知情同意書；4)本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)審核。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；2)存在精神疾病無法配合治療；3)有藥物過敏史；4)有碘131治療史。

1.5 治療方法

兩組患者進(jìn)行治療前囑其低碘飲食、適當(dāng)休息、避免勞累和情緒激動(dòng)等。治療開始后均服用甲硫咪唑(德國默克公司，片劑，批號(hào):H20120405)，劑量為10～30 mg/d，當(dāng)甲亢癥狀消失，甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量，減量時(shí)大約每2～4周減藥1次，每次5～10 mg，直至減至維持量2.5～10 mg/d。

治療組在此基礎(chǔ)上服用清火解毒消癭湯。組方：柴胡9 g，黃芪30 g，夏枯草15 g，白芍15 g，白術(shù)15 g，金銀花30 g，白花蛇舌草15 g，浙貝母15 g，防風(fēng)9 g，玄參9 g，牡蠣30 g，穿山龍15 g，麥冬12 g，五味子9 g。此方所用藥物為中藥配方顆粒，溫開水200 mL沖服，每日1劑，早晚飯后溫服。所有中藥配方顆粒均由本院中藥房提供。 頸部脹滿重者加厚樸；心悸汗多甚者合用煅龍骨、煅牡蠣；消谷善饑者加石膏、知母、生地黃；活動(dòng)后心慌氣短者加太子參。

1.6 觀察指標(biāo)

治療期間，每個(gè)療程后檢測并記錄血漿BNP(熒光層析法，廣州萬孚Fincare全自動(dòng)免疫熒光檢測儀)及甲狀腺相關(guān)激素血漿FT3、FT4、TSH(化學(xué)發(fā)光發(fā)法，羅氏Cobas-411全自動(dòng)電化學(xué)免疫分析儀)變化情況；計(jì)算每個(gè)療程各指標(biāo)恢復(fù)率(恢復(fù)率=恢復(fù)正常人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%)。

不良反應(yīng)：治療期間每2周檢測1次肝腎功能；隨時(shí)記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生倩況，如瘙癢、皮疹等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后甲狀腺相關(guān)激素和B型腦鈉肽水平比較

兩組患者治療前TSH、FT3、FT4及BNP水平比較差異不顯著，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組FT3、FT4及BNP水平與治療前比較均明顯降低，TSH水平較治療前明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中治療組FT3、FT4水平在治療1個(gè)月、2個(gè)月后均低于對(duì)照組治療1個(gè)月、2個(gè)月后水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療前后TSH、FT3、FT4及BNP水平比較

注：與對(duì)照組同時(shí)期比較，aP<0.05；與本組治療前比較，bP<0.05。

2.2 兩組患者甲狀腺功能恢復(fù)率比較

兩組患者在治療期間3個(gè)月TSH水平恢復(fù)率無顯著差異；治療2個(gè)月和3個(gè)月后兩組患者FT3和FT4水平恢復(fù)率比較差異不顯著(P>0.05)。而治療1個(gè)月后，治療組的FT3恢復(fù)率41.86%和FT4恢復(fù)率44.18%明顯高于對(duì)照組FT3的27.91%和FT4恢復(fù)率23.26%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者甲狀腺功能恢復(fù)率比較[例(%)]

注:與對(duì)照組同時(shí)期比較，aP<0.05。

2.3 兩組患者治療期間甲硫咪唑口服劑量變化情況比較

兩組患者初始服用甲硫咪唑劑量比較無明顯差異(P>0.05)，而治療1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月后治療組甲硫咪唑口服劑量低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表3 兩組患者治療期間甲硫咪唑口服劑量變化情況比較

注：與對(duì)照組同時(shí)期比較，aP<0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間治療組發(fā)生瘙癢1例，皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%；對(duì)照組發(fā)生瘙癢2例，皮疹1例，輕度肝功能損傷2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%，明顯高于治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥是內(nèi)分泌科中常見病癥之一，過度增高的甲狀腺激素可直接作用于心肌細(xì)胞，促進(jìn)氨基酸和葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)用，增加心肌細(xì)胞鈣的儲(chǔ)存，使各種心肌纖維不應(yīng)期縮短，興奮閾降低[5]；同時(shí)促進(jìn)心肌代謝過程改變，使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)和心肌耗氧量增加。并且由于甲亢血流速度變快，靜脈回心血量增大，以及高代謝狀態(tài)使全身皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，心臟負(fù)荷量大大增加[6-7]。 長此以往，心臟的功能和形態(tài)均發(fā)生代償性肥大，若不及時(shí)控制會(huì)導(dǎo)致心衰。

B型尿鈉肽又稱腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)，是由心肌細(xì)胞合成的具有生物學(xué)活性的天然激素，主要在心室表達(dá)，可作為心衰定量標(biāo)志物，不僅反映左室收縮功能障礙，也反映左室舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙情況[8-9]。通過監(jiān)測該指標(biāo)可以幫助評(píng)估甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病患者服藥后心功能改善情況。根據(jù)甲亢癥狀可將其歸屬為中醫(yī)學(xué)的“癭病”“癭氣”范疇，本病病位在頸前，與肝、脾、腎臟密切相關(guān)，屬氣血痰火交互為病，治宜調(diào)肝和血，分期而治[10-11]。從我院研究結(jié)果可以看出,兩組患者治療前TSH、FT3、FT4及BNP水平比較差異不顯著。治療3個(gè)月后，兩組FT3、FT4及BNP水平與治療前比較均明顯降低，TSH水平較治療前明顯增高。其中治療組FT3、FT4水平在治療1個(gè)月、2個(gè)月后均低于對(duì)照組治療1個(gè)月、2個(gè)月后水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明兩種治療方案均可以較好降低患者體內(nèi)激素水平，改善患者心功能，而治療組在治療1個(gè)月和2個(gè)月后就有較大幅度改善，比對(duì)照組單純使用甲硫咪唑要快。治療1個(gè)月后，治療組的FT3恢復(fù)率41.86%和FT4恢復(fù)率44.18%明顯高于對(duì)照組FT3的27.91%和FT4恢復(fù)率23.26%，說明治療組恢復(fù)率也比對(duì)照組快。考慮與聯(lián)合使用清肝瀉火消癭方有關(guān)，方中組成中君藥為龍膽草，善清熱瀉火解毒；臣藥夏枯草、炒黃岑增強(qiáng)君藥清肝瀉火、清利濕熱之功；肝為血臟，本易傷陰耗血，加苦寒之品則更傷陰液，因而增加生地黃、百合、知母等滋潤之品，以使標(biāo)本兼顧，其中知母既善降火，又能滋陰，而百合既能滋陰養(yǎng)血，還有寧心安神之功，反佐穿山龍活血舒筋，能防君臣寒涼太過，又防陰傷血澀之變[12-13]。據(jù)研究報(bào)道[14-15]，穿山龍有較強(qiáng)的抑制鈉/碘轉(zhuǎn)運(yùn)體mRNA表達(dá)的作用，減少碘離子的捕獲，從而使甲狀腺激素合成減少。而知母中主要提取物知母皂苷能降低異常升高的β受體濃度，降低甲狀腺激素對(duì)CAMP的激活作用，控制甲亢循環(huán)系統(tǒng)高血流量情況[16-17]。兩組患者初始服用甲硫咪唑劑量比較無明顯差異，治療1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月后治療組甲硫咪唑口服劑量低于對(duì)照組，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.63%明顯高于治療組的4.65%；說明聯(lián)合使用可以減少甲硫咪唑劑量，也可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，清肝瀉火消癭方聯(lián)合甲硫咪唑可以快速降低患者體內(nèi)甲狀腺激素濃度，改善甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病患者心功能，并減少甲硫咪唑用量，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床上推廣。