先天性瞼裂狹小綜合征診療的研究進展

陳園婧 王太玲

[摘要]先天性瞼裂狹小綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，致病基因為位于染色體3q23上的FOXL2基因，主要表現為上瞼下垂、瞼裂狹小、倒向型內眥贅皮及內眥間距增寬，還可伴發其他眼部及眼外癥狀，根據女性患者是否伴發卵巢功能早衰可分為兩型。目前，內眥贅皮及上瞼下垂矯正術為矯正眼部畸形的主要治療方法，針對不同的嚴重程度可采用不同的手術方式，而手術時機及手術分期的選擇仍存爭議。本文就先天性瞼裂狹小綜合征診療進展做一綜述。

[關鍵詞]先天性;瞼裂狹小;上瞼下垂;倒向型內眥贅皮;FOXL2基因;卵巢功能早衰

[中圖分類號]R777.1? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）02-0163-04

Abstract： Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome（BPES）is a rare autosomal dominant disease. Mutations of FOXL2 gene are known to cause BPES .It is characterized by four main clinical manifestations： blepharophimosis， ptosis， epicanthus inversus and telecanthus， probably accompanied by other ocular and non-ocular symptoms. According to the existence of premature ovarian failure， BPES can be divided into two types. Epicanthoplasty and blepharoptosis correction is the main treatment of ocular malformation. Surgeons can select different methods based on the severity. However，surgical timing and staging is still controversial. This review aims to summarize advancements of BPES in recent years.

Keywords：congenital; blepharophimosis; ptosis;epicanthus inversus; FOXL2 gene; premature ovarian failure

先天性瞼裂狹小綜合征又稱瞼裂狹小-上瞼下垂-倒向型內眥贅皮綜合征（blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome，BPES）、Komoto綜合征等，1841年由Aon Ammon首次報道，1889年由Vignes詳細描述[1]。主要臨床表現為雙側上瞼下垂、瞼裂狹小、倒向型內眥贅皮和內眥間距增寬，是一種罕見的先天性疾病，發病率約1/50 000，多為家族性，呈常染色體顯性遺傳，偶有散發病例，男性多于女性，致病基因是位于染色體3q23上的FOXL2基因[2]。Zlotogora等[3]提出BPES可分為兩型：Ⅰ型為四種典型眼部表現伴女性患者卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF），通過患病男性傳遞，外顯率100%;Ⅱ型為具備四種眼部表現，不伴POF，男女傳代幾率相等，外顯率約為96.5%。本文就近年來BPES病因、臨床表現及治療等方面的進展進行綜述。

1? BPES的致病原因

眾多遺傳學研究將BPES致病基因定位于染色體3q23上的FOXL2基因。FOXL2基因屬于Winged Helix/Forkhead轉錄因子大家族，是一個長為2.7kb的單外顯子基因，編碼形成含376個氨基酸的Forkhead轉錄因子，包括一個由 80～100個氨基酸組成的forkhead DNA結合區域和多聚丙氨酸尾[4]。FOXL2基因在發育中的眼瞼、胚胎及成人卵巢濾泡細胞及垂體前葉促性腺細胞中高表達，提示該基因可能在眼瞼及卵巢發育中起調控作用。野生型FOXL2基因可抑制StAR基因及促進SIRT1基因的轉錄活性，從而調控類固醇激素的合成與分泌，FOXL2基因發生突變后，產生的蛋白失去了對StAR基因的抑制作用及對SIRT1基因的促進作用，從而加速了濾泡的發育，使大量的未發育的原始濾泡激活，導致女性患者出現POF[5]。迄今，已檢測出超過200多個FOXL2基因突變，包括堿基缺失、錯義突變、無義突變、框移突變、密碼子的插入或缺失等。然而，并非在所有BPES患者中均存在FOXL2基因突變，據統計，BPES患者中存在FOXL2基因內突變的約占81%，涉及該基因的基因組重排約占17%[6]。Crisponi等[4]對FOXL2基因突變的遺傳學研究提示，FOXL2基因不同的突變將引起兩種不同臨床表現的BPES亞型，導致產生截斷蛋白的突變可能引起BPESⅠ型，引起聚丙氨酸區域擴增使其編碼的蛋白質延長的突變則導致BPESⅡ型可能性大。而FOXL2基因突變與BPES表型之間的對應關系尚未完全闡明，因錯義突變編碼產生的截斷蛋白，若包含完整forkhead結合域及多聚丙氨酸尾，則無法判斷BPES亞型。Raile等[7]報道了1例合并POF的女性患者存在聚丙氨酸區域擴增的突變，與上述推定的基因型與表型的對應關系不一致。故目前尚不能用分子生物學的方法預測女性不孕，遺傳咨詢的開展仍面臨巨大的挑戰。

2? BPES的臨床表現

2.1 瞼裂狹小：成年人正常水平瞼裂寬度為25～30mm，而BPES患者瞼裂寬度常為20～22mm。

2.2 先天性上瞼下垂：BPES患者上瞼下垂常呈中重度，雙側對稱。其發生主要是由于上瞼提肌發育不良所致的上瞼提肌肌力減弱。患者為克服上瞼下垂所致的視野減小，常呈現仰首皺額的特殊姿態。

2.3 倒向型內眥贅皮：為內眥角前方的一條半月形皮膚皺襞，下瞼皮膚隨下瞼眼輪匝肌走行向上伸展而成。倒向型內眥贅皮同時縮短了瞼裂寬度及高度[1]。

2.4 內眥間距增寬：由于內眥外移所致。但由于BPES患者眶骨發育正常，故患者瞳距正常[8-9]。

2.5 其他癥狀：除上述主要臨床表現外，BPES患者眼部表現還可有淚道畸形、小眼球、視神經盤缺損及眼球震顫等，因上瞼下垂可致弱視、斜視及屈光不正等。據統計，BPES患者斜視發生率20%～27%，弱視發生率39%～56%，均明顯高于普通人群[9]。Dawson等[10]報道的204例BPES患者中，屈光不正發生率為34%。Duarte等[11]通過對21例BPES患者的淚腺體積檢測發現，52.3%的患者存在淚腺缺失。

眼外表現可有鼻梁低平、耳畸形、上顎高拱及短人中等。卵巢功能早衰是BPESⅠ型女性患者典型的臨床表現，表現為40歲前發生閉經，血清促性腺激素升高，雌、孕激素減低，B超可見偏小的子宮和條索狀卵巢[12]。此外，Sultan等[13]首次報道了伴有腭裂及肥厚性心肌病的BPES患者，提示腭裂及心肌病可能也為BPES伴發癥狀。

3? BPES眼部畸形的治療

BPES臨床表現多樣，涉及多個學科，本文主要就矯正眼部畸形的治療方法進行綜述。BPES特有的眼部畸形，不僅嚴重影響患者外觀，并且會影響視力發育及心理健康，目前手術是矯正眼部畸形唯一的治療方式。治療時機的選擇仍存在爭議，早期手術有利于患兒視力的發育，而晚期手術可獲得更確切的治療效果[14]。手術可分一期或二期完成，大多數學者主張分期手術，首先3～5歲行內眥贅皮矯正術，3～6個月后再行上瞼下垂矯正術，分期手術有利于組織增生，減輕局部張力[15-16]。近年來，有部分學者主張同期手術，同期手術可使患者避免多次手術的痛苦和經濟負擔，且內眥切口與重瞼切口延續，術后內眥部瘢痕較輕[17-19]。具體手術時機和手術方式的選擇，應結合患者上瞼下垂的程度、提上瞼肌的功能及患者的配合程度等進行個性化選擇[20]。

3.1 內眥贅皮矯正術：目前，被普遍接受的內眥贅皮形成原因是眼輪匝肌纖維起點在內眥韌帶處的錯位，若下瞼眼輪匝肌淺頭起點交錯于內眥韌帶上方并覆蓋部分上瞼眼輪匝肌淺頭起點，則形成倒向型內眥贅皮。故剪除錯亂的肌纖維，改變內眥韌帶上眼輪匝肌走向，重新分布皮膚褶皺以減輕表面張力，是內眥贅皮矯正的原則[21]。矯正內眥贅皮的手術方法多樣，大致包括兩類：一是切除內眥部分皮膚的術式，如L形切除術;二是依靠皮瓣轉位的術式，包括Mustarde法、Y-V成形術、Z成形術、各種改良Z成形術、V-W法等，理想的矯正術式應既能有效矯正內眥贅皮，又能減少內眥部瘢痕的產生。

在矯正內眥贅皮的同時，常需輔以牢靠的內眥韌帶固定或折疊術，Lai等[22]認為內眥韌帶長度>5mm就應處理內眥韌帶。折疊法操作簡單、安全性高，臨床上應用廣泛，內眥韌帶固定縫合止點可有鼻側腱膜[23]、鼻淚嵴骨膜[9]等。Mustarde法是矯正重度內眥贅皮的經典術式，它是一種兩對矩形皮瓣移位的雙Z成形術，手術效果確切，復發率低，但由于需在狹小區域內做多個切口，術后內眥部位易產生瘢痕，近年來已較少用[24]。Y-V成形術，也是常用的內眥贅皮矯正術，即在內眥部做橫Y形切口，皮瓣下分離，將贅皮向鼻側牽引后V形縫合，V形的兩道切口可分別隱藏于重瞼線與淚溝中[25]。Li等[26]回顧比較Mustarde法與Y-V法矯正內眥贅皮的效果，結果提示Y-V法在大于10歲的患者中效果優于前者。Song等[15]對125名BPES患者采用Y-V法矯正內眥贅皮，術后所有患者均獲得滿意的矯正效果。Z成形術是將Z字形的兩個皮瓣調換位置后，使皮膚張力得以重新分布。Sebastiá等[18]采用Z成形術聯合內眥韌帶固定術矯正倒向型內眥贅皮，操作簡單，可達到與Mustarde法相同的矯正效果。任敏等[19]對26例患者采用單Z成形術進行矯治，術后內眥贅皮消失，無明顯瘢痕，未出現并發癥。宋建星等[26]設計了內眥角重建、鼻側腱膜固定法矯正內眥贅皮，即水平切開內眥贅皮處至新內眥點，并與鼻側腱膜縫合固定，因鼻側腱膜堅韌、固定，可有效減小皮膚縫合時的張力。付思祺等[23]對16例BPES患者采用鼻側腱膜固定法，該術式瘢痕小，長期隨訪效果滿意。

3.2 上瞼下垂矯正術：上瞼下垂矯正術的術式選擇主要取決于上瞼下垂的程度及提上瞼肌的功能。上瞼提肌肌力>4mm，常選用利用上瞼提肌的術式，包括上瞼提肌縮短、折疊、前徙術等，以及近年來新興的Mller肌-結膜切除術、瞼板-結膜切除術[27-28]等;而對于上瞼提肌肌力較差的重度上瞼下垂，可選用利用額肌或上直肌力量的手術[20]。由于BPES患者上瞼下垂常為中重度且肌力較差，故上瞼下垂的矯正以后者為主。

額肌懸吊術包括直接利用額肌上抬眼瞼的額肌瓣懸吊術及間接利用額肌力量的額肌筋膜懸吊術以及利用各種懸吊材料所實現的懸吊術等，懸吊材料包括自體闊筋膜、自體顳筋膜、異體鞏膜、硅膠條、縫線、掌長肌腱、膨體聚四氟乙烯、膠原蛋白及滌綸網片等[29-31]。自體闊筋膜由于來源于自體組織，無排斥反應，感染發生率較低，故成為應用最多的懸吊材料[18]。但對于不滿4歲的患兒，由于闊筋膜未發育成熟且組織量少，不推薦采用此種方法，可選用異體材料替代[30]。額肌瓣保留了神經支配及血管供應，從而保留了額肌的收縮性，效果比間接懸吊術可靠。Song等[15]對125例患者采用額肌瓣懸吊術，術后效果滿意，額肌功能未受影響。而由于患兒額肌尚未發育成熟，采用該術式可能會影響額肌發育。此外，上瞼臃腫、上瞼遲滯及眼瞼閉合不全等并發癥發生率較高[32]。

聯合筋膜鞘懸吊術是近年來的新興術式，聯合筋膜鞘（conjoint fascial sheath， CFS）這一概念最先于1932年由Whitnall提出，是指附著于結膜上穹窿的上瞼提肌與上直肌間共同的肌腱鞘[33]。2002年，Holmstr?m等[34]首次利用聯合筋膜鞘矯正上瞼下垂，即將CFS縫合固定于瞼板中上1/3。該術式是一種動力性懸吊，提上瞼動作由上直肌與上瞼提肌帶動，上直肌與上瞼提肌的運動方向幾乎相同，比較符合正常生理狀態。近年來用于矯正重度上瞼下垂取得不錯矯正效果[35-37]，也有報道用于矯正額肌瓣懸吊術后復發性上瞼下垂效果良好[38-39]。Xing等[33]將瞼板同時懸吊于CFS與上瞼提肌，認為較傳統CFS懸吊術加強了提上瞼的力量，適用于矯正重度上瞼下垂。

3.3 外眥開大術：并非所有患者均需要，外眥開大適用于采用內眥開大和上瞼下垂矯正術后瞼裂寬度仍不足的患者。外眥開大方法有多種，包括Von Ammon外眥成形術、Fox 外眥成形術及Blaseovics外眥成形術等。Von-Ammon外眥成形術，先做一外眥切口，剝離外眥部結膜及球結膜，再將皮膚與對應的結膜緣縫合，瘢痕不明顯，操作簡單且效果佳[15]。于浩等[40]對8例BPES患者采用上瞼結膜瓣旋轉推進法進行外眥開大，將上瞼的結膜瓣轉移到新的外眥角部位，術后隨訪效果滿意。由于外眥開大部位無睫毛，故開大程度應適當，小于5mm為宜。

3.4 并發癥：上瞼下垂矯正術后會存在一定程度的瞼裂閉合不全，易導致暴露性角膜炎。若行外眥切開時不慎切斷外眥韌帶，會引起下瞼外翻，術中應格外注意。晏紅改等[41]回顧性分析了72例行分期手術患者的治療效果發現，一期術后并發癥有內眥開大不理想、內眥瘢痕及溢淚，二期并發癥有材料排斥、角膜炎、上瞼回退、上瞼緣成角畸形、眉弓部皺褶、眼瞼閉合不全和上瞼遲滯等，予相應處理后可有明顯改善。BPES手術并發癥及處理方式應引起高度關注，以防引起嚴重后果。

4? 總結和展望

先天性瞼裂狹小綜合征因其具有典型的臨床表現，臨床上易診斷。BPES患者伴發癥狀中，POF是較嚴重的表現，而目前雖明確了FOXL2基因為BPES致病基因，但基因型與表型的對應關系目前尚未完全明確，產前診斷與遺傳咨詢是現存的難題之一，仍需進一步研究。矯正眼部畸形的手術方法與手術時機、分期的選擇仍存在爭議，各種手術方式也有待進一步改進。

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