28例乳腺癌化療期間并發(fā)帶狀皰疹的臨床研究

朱之坤，袁群霞

1.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，重慶 401520；2.重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院皮膚科，重慶 401520

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)引起的以皮膚沿神經(jīng)帶狀分布的水皰及神經(jīng)痛為主要表現(xiàn)的皮膚病。發(fā)病之前病毒往往已在宿主神經(jīng)節(jié)內(nèi)潛伏多年，當(dāng)宿主免疫功能低下時(shí)，病毒再次激活，大量復(fù)制并感覺神經(jīng)纖維遷移至所支配的皮膚而出現(xiàn)皮膚水皰。病毒遷移過程中可引起神經(jīng)的炎癥而產(chǎn)生明顯的神經(jīng)痛。并且可因神經(jīng)的敏化，疼痛閾值降低而形成持久的疼痛。帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia,PHN）是指皮疹愈合后持續(xù)1個(gè)月及以上的疼痛，是帶狀皰疹最常見的并發(fā)癥[1]。

乳腺癌患者因手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)后化療以及情緒、睡眠等因素影響，免疫力空前降低，較其他非腫瘤患者在住院期間帶狀皰疹的發(fā)病率明顯增高。腫瘤本身和帶狀皰疹相互影響，使其病情更為復(fù)雜。 該研究通過分析我院在2015 年8 月—2017 年5 月收治的28 例乳腺癌化療期間并發(fā)帶狀皰疹的患者的臨床資料、治療方法及預(yù)后情況。以期能為此類患者的治療提供一些線索，從而提高患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究以重慶市合川區(qū)人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科收治的28 例在化療期間并發(fā)帶狀皰疹的乳腺癌患者為研究對象，28 例患者均為女性，年齡30～72 歲，平均年齡（48.25±6.39）歲。 腫瘤臨床分期：Ⅱ期15 例，Ⅲ期13 例。化療方案TEC(紫杉醇+表柔比星+環(huán)磷酰胺)：所有患者化療前均已行乳腺癌改良根治術(shù)（Auchincloss 手術(shù)）。 化療期間均予以基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rHG-CSF）輔助，患者血常規(guī)、肝腎功能均無明顯異常。 所有患者均自愿參與該次調(diào)查工作，家屬知情并同意患者參加該次調(diào)查，該研究所選病例已經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。 經(jīng)調(diào)查，所有患者在發(fā)病過程中均伴有不同程度的乏力、低熱、食欲不振等臨床癥狀，其中8 例患者出現(xiàn)頭部、頸部、四肢不同部位的潮紅斑、黃豆大小丘疹、簇集水泡等，20 例患者神經(jīng)痛，其中5 例皮膚受損部位和表現(xiàn)不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍3 例，高于正常范圍2 例，所有患者均確診為乳腺癌化療期間并發(fā)帶狀皰疹。

1.2 治療方法

乳腺癌患者出現(xiàn)疑似并發(fā)帶狀皰疹的臨床表現(xiàn)后，應(yīng)即刻暫停化療，并采取相關(guān)診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)對患者病情病態(tài)進(jìn)行確診。治療方法主要采用內(nèi)服外敷聯(lián)合治療法，然后根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度合理用藥。對患者明確診斷后，對病情輕微患者給予泛昔洛韋（H20003620）0.25g tid po 抗病毒7 d。 甲鈷胺分散片（H20080290)0.5 mg tid po 營養(yǎng)神經(jīng)，重組人干擾素(S20010007）α-1b 30 ug im qod 抗病毒提高免疫力共3次。有明顯神經(jīng)疼痛癥狀者給予加巴噴丁(H20030662)0.3 g tid 止痛。 局部外用爐甘石洗劑（H31022790）收斂水皰，水皰破潰處外用莫匹羅星乳膏（H10930064）預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染。 對患者治療后臨床效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行后期追蹤訪查分析。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)并根據(jù)《臨床診療指南-皮膚病與性病分冊》以及《臨床技術(shù)操作規(guī)范》對患者是否帶狀皰疹進(jìn)行診斷。 患者主要臨床表現(xiàn)為①皮癥。 嚴(yán)重者會出現(xiàn)潮紅斑、黃豆大小丘疹、簇集水泡等。 ②疼痛。帶狀皰疹發(fā)生前、發(fā)生過程中、發(fā)生后均可能出現(xiàn)神經(jīng)痛，患處皮膚有明顯灼熱感或者痛感，觸之痛感明顯加重。③其他臨床表現(xiàn)。 患者出現(xiàn)乏力、低燒、納差、食欲不振等臨床癥狀。 ④對皮膚受損部位和表現(xiàn)不典型的，免疫功能異常的人，需要實(shí)驗(yàn)室檢查確診。

1.4 觀察指標(biāo)

主要分析4 個(gè)指標(biāo)：①皮損愈合時(shí)間（最長時(shí)間和最短時(shí)間），以水皰全部干涸結(jié)痂并脫落為愈合標(biāo)準(zhǔn)，②皰疹相關(guān)疼痛消失時(shí)間（最長時(shí)間和最短時(shí)間）。③帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)病率（皮疹愈合后疼痛患者/患者總數(shù)×100.0%）。④其他并發(fā)癥的發(fā)生，如引起腦膜炎、脊髓炎或者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹等。

2 結(jié)果

2.1 皮損愈合時(shí)間

患者皮損最短愈合時(shí)間8 d，最長愈合時(shí)間23 d，平均（14.37±5.19）d。

2.2 皰疹相關(guān)疼痛消失時(shí)間

患者最短皰疹相關(guān)疼痛消失時(shí)間1 d， 最長疼痛消失時(shí)間274 d。 平均（47.16±14.55）d。

表1 患者帶狀皰疹預(yù)后情況[（±s），d]

表1 患者帶狀皰疹預(yù)后情況[（±s），d]

時(shí)間/療效指標(biāo) 最短時(shí)間 最長時(shí)間 平均時(shí)間皮損愈合時(shí)間疼痛消失時(shí)間8 1 2 3 2 7 4 1 4.3 7±5.1 9 4 7.1 6±1 4.5 5

2.3 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的發(fā)生率

28 例患者中有13 例皰疹相關(guān)疼痛超過皮疹愈合后1 月。后遺神經(jīng)痛發(fā)生率46.2%。 相比于人群9%～34%的PHN 發(fā)病率有明顯的增高。13 例發(fā)生PHN 的患者，最小年齡39 歲，最大年齡72 歲，平均年齡（54.14±7.49）歲。 相比于普通人群PHN 的平均發(fā)病年齡67歲有明顯的年輕化趨勢[2]。

2.4 其他并發(fā)癥的發(fā)生

28 例患者無一例患者發(fā)生腦膜炎、脊髓炎或者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹如面癱等嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

乳腺癌是我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占世界新發(fā)乳腺癌的12.2%。并且于上世紀(jì)90 年代以后，我國的乳腺癌發(fā)病率在以兩倍于全球乳腺癌發(fā)病率的速度增長。乳腺癌導(dǎo)致的死亡在我國女性腫瘤相關(guān)死亡中名列第六[3]。鑒于基層醫(yī)院基礎(chǔ)設(shè)施、病人知識結(jié)構(gòu)及認(rèn)知水平等限制，乳腺癌改良根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，是臨床I 期、II 期及III 期乳腺癌患者最常用的治療方法。手術(shù)、化療在治療腫瘤的同時(shí)，也會間接或(和)直接影響淋巴細(xì)胞及NK 細(xì)胞的數(shù)量及活性抑制機(jī)體的免疫功能。

帶狀皰疹是VZV 病毒引起的常見皮膚病。VZV多在兒童時(shí)感染，表現(xiàn)為水痘，并絕大部分被機(jī)體的免疫力清除。僅有極少量病毒潛伏在患者的脊髓背根神經(jīng)節(jié)或腦神經(jīng)節(jié)中，與人體共存但不致病。當(dāng)某些原因?qū)е聶C(jī)體的免疫下降時(shí)，例如：手術(shù)、化療等因素，使原本潛伏的病毒可被激活，大量復(fù)制并沿神經(jīng)纖維移行，引起神經(jīng)的炎癥、出血甚至壞死，出現(xiàn)明顯的神經(jīng)痛，同時(shí)引起支配區(qū)域的水皰甚至血皰。在極少數(shù)情況下，病毒可播散，引起泛發(fā)性帶狀皰疹，甚至引起腦膜炎、脊髓炎及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹等嚴(yán)重并發(fā)癥。

由于帶狀皰疹的發(fā)生與機(jī)體的免疫功能降低有關(guān)，帶狀皰疹發(fā)生后，患者抵免疫力低下，因此應(yīng)即刻停止化療的進(jìn)行，避免因化療過程中產(chǎn)生的病毒散播引起泛發(fā)性帶狀皰疹，侵害患者身體內(nèi)臟器官，危害生命。 因此在惡性腫瘤的治療過程中，帶狀皰疹的發(fā)病率會有明顯的增高趨勢。作為女性發(fā)病率最高的乳腺癌，其治療過程中并發(fā)帶狀皰疹，也是臨床中經(jīng)常會遇到的情況。 帶狀皰疹的治療主要有抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、提高免疫力、對癥止痛以及皮損的局部治療。其中針對VZV 的抗病毒治療無疑是最重要的治療方面。泛昔洛韋與阿昔洛韋相比具有更好的水溶性和生物利用度，更長的半衰期，因此對于帶狀皰疹的治療具有更好的療效[4]。加巴噴丁是新一代抗驚厥藥物，用于緩解帶狀皰疹相關(guān)的疼痛安全、有效[5－9]。 我們通過抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)、提高免疫力以及止痛等綜合治療乳腺癌術(shù)后化療期間并發(fā)的28 例帶狀皰疹患者，并且患者的化療方案繼續(xù)按計(jì)劃進(jìn)行，無一例患者發(fā)生除PHN 之外的因帶狀皰疹引起的其他并發(fā)癥。 而28 例患者中有13 例發(fā)生PHN，發(fā)生幾率達(dá)46.2%，高于普通人群的9%～34%。說明乳腺癌手術(shù)和化療對PHN 的發(fā)生有明顯的影響。 而PHN 的發(fā)生同時(shí)也降低了乳腺癌患者的生存質(zhì)量。 相關(guān)研究[10]對惡性腫瘤并發(fā)帶狀皰疹進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其遺留神經(jīng)痛發(fā)病率為33.33%，高于普通人群，與該研究結(jié)果相符；該研究中PHN 發(fā)病率高于相關(guān)研究，推測可能由于不同腫瘤分期導(dǎo)致帶狀皰疹嚴(yán)重程度有關(guān)，還有待于后續(xù)研究。

該文治療提示：抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)及免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用對提高病人的自身免疫， 抑制病毒復(fù)制，阻止病毒的播散以及對腫瘤病人的生活治療、預(yù)后均有不可低估的作用。