雙重血漿置換對系統性紅斑狼瘡肺間質病變患者肺功能的影響*

夏 璐，牛培元，陶 琳

河南省人民醫院 腎病風濕免疫科(鄭州 450003)

狼瘡肺間質病變(interstitial lung disease of lupus，ILD)發生率為 12%，隨著疾病進展可發展為彌漫性肺間質纖維化、蜂窩肺，患者可發生呼吸衰竭甚至死亡[1-2]。因此，盡早采取針對性治療方案控制系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)肺部病變，是改善SLE患者預后，提高其生活質量的治療原則之一，也是風濕科和呼吸科醫生迫切需要解決的問題。目前，臨床治療多采用非甾體類抗炎藥(阿司匹林)、糖皮質激素類藥物和免疫抑制劑類藥物(環磷酰胺、環孢素等)。ILD的治療近年來取得了顯著進步，雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis, DFPP)是由單重血漿置換基礎上發展而來，能夠去除患者血循環中免疫復合物及其他異常蛋白、炎性介質，避免因輸入大量的血漿，導致感染、過敏反應[3]。DFPP在有選擇、特異性清除體內致病成分的基礎上，及時中斷體內“免疫風暴”，可增強藥物療效、減少不良反應、縮短病程；調節免疫系統，恢復細胞免疫功能及網狀內皮細胞吞噬功能平衡，抑制自身免疫反應，可有效治療SLE及伴發的多種并發癥[4-5]。本研究通過觀察DFPP治療SLE肺間質病的臨床療效，分析肺功能及血液中免疫指標等評價療效，旨在為SLE肺間質病變尋求有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河南省人民醫院2014年3月至2016年3月收治的SLE肺間質病變患者50 例為研究對象，納入標準：1)所有病例均符合1997 年美國風濕病學院(ACR)制訂的 SLE 分類標準；2)狼瘡肺間質病變診斷標準：肺部高分辨率 (HRCT) 片均經2 名有經驗的放射科醫師閱片并做出診斷；3)肺功能異常判斷標準: 肺通氣功能:肺總量(TLC) ≤80% 為限制性通氣功能障礙; 第一秒用力呼氣容積(FEV1) ≤80%，一秒率(FVC/FEV1) ≤75%，最大通氣量(MVV) ≤80%，肺總量(TLC)≥120%為阻塞性通氣功能障礙。肺換氣功能: CO 彌散吸收率<100%；4)疾病活動期活動積分(S LEDAI)≥10分。排除標準：1)對肝素等有嚴重過敏史者；2)因感染引起的肺部組織病變者；3)因職業、環境、藥物因素引起的肺部病變。本研究方案經醫院倫理委員會批準，入組患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。入組患者根據時間順序進行編號，并按照隨機數字表法分為試驗組和對照組， 每組25例。對照組男3例，女22例；年齡17～51(36.7±4.2)歲，中位年齡34歲。試驗組男2例，女23例，年齡18～53(37.1±3.7)歲，中位年齡35歲。兩組患者年齡、性別比例等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者單用強的松和環磷酰胺治療；試驗組患者行DFPP加常規藥物強的松和環磷酰胺治療，DFPP隔日1次，共置換6次。DFFP治療方案：采用日本川澄公司生產的自動血漿置換儀KM-900，使用Plasmacure-08(膜孔徑0.3 μm，膜面積為0.8 m2)和Evaflux2A20(膜孔徑0.01 μm，膜面積為2 m2)治療，行局部股靜脈穿刺，留置雙腔管，建立血管通路，時間為120 min/次，每次處理血漿2.5 L，血流速度為100 mL/min，治療過程中應將廢棄血漿的量控制在600 mL內，同時補充等量5%白蛋白生理鹽水。

1.3 評價指標及方法

1.3.1 臨床療效評估 顯效：患者咳嗽、氣短及肺部細小濕羅音全部消失，HRCT檢查顯示大部分肺部毛玻璃樣改變或不規則線狀影被吸收，肺功能評估結果表明肺功能較治療前明顯改善；好轉：患者咳嗽、氣短癥狀顯著緩解，肺部細小濕羅音不明顯，HRCT檢查肺部毛玻璃樣改變或不規則線狀影較此前明顯減少(50%以內)，肺功能較治療前有所改善；無效：患者咳嗽、氣短等臨床癥狀無明顯改善，影像學、肺功能檢查與治療前無明顯差別。

1.3.2 抗體水平檢測 在治療前及治療結束后分別采集兩組患者血清，采用ELISA法測定其自身抗體指標ANA、抗-dsDNA、血清IgA、IgG、IgM、白蛋白、C3、C4水平。

1.3.3 肺功能評估 分別在兩組患者治療前及治療后，對兩組患者的用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼氣容積(FEV1)，呼氣峰值流速(PEF)和最大呼氣流量占預計值百分比(PEF%)進行測定。

1.3.4 安全性分析 治療過程中，密切監測兩組患者各類不良反應發生情況，并分析兩組患者不良反應發生的差異。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

秩和檢驗結果表明，試驗組臨床有效率為84.0%(21/25)優于對照組有效率56.0%(14/25)，差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%),n=25]

2.2 兩組患者抗體水平比較

治療前，兩組患者血清抗體IgA、IgG、IgM、C3、C4水平以及白蛋白百分比比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治療前明顯下降，試驗組血清白蛋白濃度低于對照組，C3、C4水平均高于對照組，但差異均無統計學意義(P>0.05)；組間差異分析結果表明，試驗組治療后血清IgA、IgG、IgM低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后抗體水平、白蛋白水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉陰率比較

兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉陰率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后試驗組ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉陰率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

2.4 兩組患者肺功能改善情況比較

治療后兩組患者FEV1、PEV和PEF水平均較治療前明顯增加，差異有統計學意義(P<0.05)。組間比較，治療前兩組患者FVC、FEV1、PEV和

PEF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后試驗組FVC、FEV1、PEV和PEF水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表4)。

表3兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉陰率比較[n(%),n=25]

組別ANA抗體轉陰率抗-dsDNA抗體轉陰率對照組8(32.0)15(60.0)試驗組16(64.0)22(88.0)27.154.21P0.0120.045

表4 兩組患者治療前、后肺功能改善情況

2.5 安全性評估

治療期間，對照組發生血壓降低和消化道癥狀各1例，不良反應發生率為8.0%(2/25)。試驗組發生血壓降低、過敏反應各1例，不良反應發生率為8.0%(2/25)。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

SLE是臨床常見的一種自身免疫性疾病，臨床上對其治療多采用糖皮質激素類藥物，該類藥物在具有較好的抗炎作用的同時兼具較好的免疫抑制作用，從而能夠通過調節機體自身的抗體水平達到治療SLE的目的[6-8]。但長期應用糖皮質激素類藥物可抑制機體免疫功能，發生感染等多種不良反應[9-10]。臨床實踐中，SLE可造成肺部疾病多發，如胸膜炎、肺間質病變、肺動脈高壓，小氣道病變，其中以肺間質病變最易發。隨著近年來HRCT在臨床的應用逐漸增多，臨床ILD的發病檢出率也明顯增高。DFFP是近年來臨床應用逐漸增多的一種治療方法，通過將血漿通過不同孔徑的分離膜進行分離，從而嚴格控制患者血漿的蛋白，確保補充液得以輸回患者體內。該療法在SLE及SLE誘發的多種疾病的臨床治療中均取得了較好的臨床療效，但關于其在SLE肺間質病變的臨床應用效果尚未見報道。本研究旨在探討DFPP對SLE肺間質病變患者抗體水平及肺功能的影響，為臨床制定針對該疾病的有效治療方案提供參考。

本研究表明試驗組有效率高于對照組。SLE肺間質病變的主要病灶位于肺間質，其病理本質為肺毛細血管炎，目前關于其發病機制尚不明確，多認為其與免疫復合物在肺間質毛細血管壁沉積，進而使機體補體系統激活，釋放多種趨化因子，引起膠原酶、氧自由基釋放，進而引發機體炎癥反應[11-12]。使用糖皮質激素后，機體免疫功能受到抑制，補體的激活、趨化因子的釋放等均在一定程度受到抑制，這可能是糖皮質激素類藥物能夠治療SLE及由其誘發的多種疾病的原因。DFPP治療能夠通過不同孔徑的設備處理血漿，嚴格控制血漿蛋白，從而實現在短時間內對機體免疫系統進行調節，同時能夠清除部分抗體，而機體補體系統的激活也需要抗體的參與，說明DFPP與糖皮質激素類藥物聯合應用能夠發揮協同作用，從而更有效治療SLE肺間質病變。

本研究結果表明，治療后兩組患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治療前明顯下降，試驗組治療后血清IgA、IgG、IgM低于對照組，說明DFPP治療能夠調節機體免疫功能，清除免疫復合物。即DFPP聯合糖皮質激素類藥物能夠通過調節機體免疫系統功能達到治療疾病的目的。此外，試驗組ANA抗體轉陰率、抗-dsDNA抗體轉陰率均明顯高于對照組，說明治療后機體針對自身的免疫反應受到抑制，有助于改善病情。肺功能是肺間質病變患者的重要臨床評價指標，治療后觀察組FVC、FEV1、PEV和PEF明顯高于對照組，表明治療后試驗組患者肺功能明顯改善，主要原因是治療后體內免疫復合物被清除，炎癥反應明顯緩解，肺部組織恢復正常，功能得到恢復。DFFP治療在保證體內致病因子清除的同時，又可最大限度降低機體白蛋白的丟失，減少輸血漿感染等并發癥的發生，提高安全性。而且其不會像激素、免疫調節類藥物對機體內分泌、免疫機能產生較大影響，因此安全性較高。

綜上所述，DFPP可有效改善SLE肺間質病變患者肺功能，調節機體免疫功能，具有較高的臨床應用價值。