超聲引導下經支氣管針吸活檢在肺結節病早期診斷中的價值

趙海軍, 林浩然, 王 靜, 孫培莉

(1. 江蘇省灌云縣中醫院 肺病科, 江蘇 連云港, 222200; 南京醫科大學第一附屬醫院,2. 胸外科; 3. 內分泌科; 4. 呼吸內科, 江蘇 南京, 210029)

結節病是一種以非干酪性上皮樣細胞肉芽腫為病理特點的系統性肉芽腫性疾病，其致病原因尚未明確。該病可累及不同年齡段的人群，女性發病率較高，病變主要位于胸內(包括縱隔、肺門淋巴結和肺組織)，其他常見器官包括皮膚、眼睛、外周淋巴結和肝臟[1-2]。肺結節病的臨床表現各異，主要為發熱、咳嗽、呼吸困難。50%～60%的患者能自發緩解，但肺結節病的嚴重程度不一，輕者無明顯臨床癥狀，重者則可能危及生命[3]。超聲引導下經支氣管針吸活檢(EBUS-TBNA)是在實時超聲影像輔助下尋找靶病灶進行穿刺的一種新技術，其通過安裝在支氣管鏡前端的超聲探頭設備，結合專用的吸引活檢針，可有效避免損傷周圍血管，特別適用于縱隔或肺門淋巴結腫大病灶的穿刺[4]。本研究回顧性分析南京醫科大學第一附屬醫院 2014年3月—2017年8月130例病理診斷(91.5%行EBUS-TBNA活檢)為肺結節病患者的臨床資料，探討EBUS-TBNA的診斷價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

肺結節病患者130例，均行病理檢查明確診斷，其中男46例，女84例，發病年齡25～79歲，平均(48.1±11.3)歲，大于40歲者104例(80.0%)。

1.2 臨床表現

體檢發現的無癥狀而影像學檢查異常者41例(31.5%), 其他89例(68.5%)因有癥狀而就診。98例患者(75.4%)有呼吸系統表現，其中有咳嗽癥狀者83例，胸悶氣促者34例，胸痛者16例; 有肺外表現者16例(12.3%), 其中5例存在關節受累, 4例皮膚受累, 2例眼部受累, 4例淋巴結受累, 3例腹痛; 有全身表現者30例(23.1%), 其中6例合并發熱, 17例合并消瘦, 6例合并乏力, 2例合并雙下肢水腫。而其中縱隔淋巴結腫大119例。

1.3 實驗室檢查

部分患者行T細胞酶聯免疫斑點試驗、血管緊張素轉化酶(SACE)、尿鈣及血沉等檢查，其中行T細胞酶聯免疫斑點試驗者40例，正常37例，異常3例(7.5%); 行SACE檢查者98例，正常2例，異常96例(98.0%); 行尿鈣檢查78例，正常68例，異常10例(12.8%); 行血沉檢查8例，正常5例，異常3例(37.5%)。130例患者中，僅有10例行外周血T細胞亞群檢測。10例患者的CD3+、CD4+、CD8+T細胞平均值依次為(65.1±12.0) %、(23.7±10.0) %、(35.2±9.6) %。CD4+/CD8+的平均值為(1.7±0.7), 其中異常者有5例。

1.4 胸部影像學檢查

所有患者行影像學檢查，主要為胸片或胸部CT。根據影像學表現進行分期: ① 0期，無胸內病變，共0例; ② Ⅰ期，兩側肺門和(或)縱隔淋巴結腫大，無肺內病變，共101例; ③ Ⅱ期，雙側肺門淋巴結腫大伴肺浸潤，共28例; ④ Ⅲ期，僅有肺間質浸潤而無肺門淋巴結腫大，共1例; ⑤ Ⅳ期，進行性肺間質纖維化為主的病變，可伴有肺大泡或囊性支氣管擴張，共0例。

1.5 支氣管鏡下表現

為明確病變情況，所有患者均行支氣管鏡檢查，其中鏡下表現正常者40例, 78例存在不同程度的黏膜充血肥厚改變, 13例存在隆突或支氣管分嵴增寬, 17例存在支氣管黏膜結節樣改變, 15例存在外壓性狹窄。

1.6 病理組織學檢查

所有患者經病理組織學檢查確診。其中, EBUS-TBNA活檢119例(91.5%), 淺表淋巴結活檢10例(7.7%), 肺穿刺活檢1例(0.8%)?；顧z組織中均發現非干酪性類上皮細胞肉芽腫結節。全部病例未發生嚴重并發癥。

2 結 果

依據淋巴結病理及影像學檢查，結合臨床癥狀的嚴重程度, 130例患者均予明確診斷，其中僅3例予以口服潑尼松治療，起始劑量為30 mg/d, 并在1～3個月后評估療效及減量，最終以5～10 mg/d的劑量維持1年以上。

130例患者均獲隨訪，激素治療者1個月后臨床癥狀及體征均明顯緩解, 3～6個月后復查胸部CT均較治療前改善; 用藥12～14個月后停藥，半年內未見復發。其余患者未予特殊治療，定期隨訪胸部CT未見進展。

3 討 論

1889年Boeck首次提出“多發性皮膚良性類肉瘤病”，結節病由此而來。Wolbach醫生在1911年首次發現在結節病肉芽腫巨噬細胞內存在星狀小體[5]。結節病發病呈世界性分布，北歐國家的年發病率最高，女性患病率略高于男性，非吸煙者高于吸煙者，發病年齡高峰為青年期(20～29歲)和中年期(50歲以上)。在中國，結節病好發于40歲以上人群[6-7]。本組病例男女比1∶1.85, 發病年齡25～79歲，平均年齡(48.3±11.3)歲。

大多數肺結節病患者經過積極治療后預后較好。然而，有約20%的患者可能發展為肺纖維化，其病死率顯著增加?；钴S的促纖維化反應是病理性的，并且能導致明顯的組織破壞，即使解剖結構及肺功能保持正常，病理性纖維化反應也會導致肺結構在某種程度上的永久性改變。在結節病中，肉芽腫周圍的小纖維灶可以被早期發現，并且在炎癥的愈合部位可能發生小面積肉眼可見的纖維化。在結節病中，伴有廣泛肺纖維化的患者常見呼吸困難、咳嗽和喘息[8-9]。雖然在纖維性和非纖維性肺結節病中可出現呼吸困難和咳嗽，但在纖維化患者中喘息更為常見[10]。此外，勞累后低氧血癥和活動能力下降也很常見。晚期纖維性肺結節病可出現頑固性低氧血癥和呼吸衰竭。

肺結節病早期多樣的臨床表現使其診斷較為困難，臨床上需要與肺癌、淋巴瘤等鑒別。目前常用的診斷方法有影像學檢查、纖維支氣管鏡檢查、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查、肺功能檢查及組織病理學檢查等，但病理的獲得在疾病診斷與鑒別診斷尤為重要。雖然結核菌素試驗及血沉在結節病的診斷中缺乏特異性，但在活動性肺結核中明顯改變，因此可用于結節病與活動性肺結核的鑒別診斷。由于其水平受疾病活動性、病變范圍影響，目前認為增高至少2倍才有診斷價值[11]。此外，血鈣、尿鈣測定等對結節病的診斷也具有一定的參考價值，可有少部分活動期患者表現為高鈣血癥、高尿鈣癥，但特異性不高。這些檢查有助于結節病的輔助診斷，但遠不如病理診斷，故本研究較少關注患者血沉、結核菌素試驗及血鈣、尿鈣等檢查指標。

有研究[12]發現，將結節病患者肺泡灌洗液檢查與肺部影像學檢查結合起來，對肺結節病診斷率與經支氣管鏡肺活檢(TBLB)、支氣管鏡黏膜活檢(EBB)、TBNA比較無明顯差異。通過肺泡灌洗液檢查，患者可能免除活檢診斷，進而減少活檢并發癥的發生。此外，有臨床癥狀的結節病患者行BALF發現淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值顯著高于無癥狀組，有癥狀者經激素治療后BALF中淋巴細胞比例及CD4+/CD8+比值較治療前均有明顯下降，進一步提示BALF檢查有助于判斷結節病的活動性[13]。本研究觀察的10例行BALF檢測CD4+/CD8+中未發現淋巴細胞比例增高。

依據美國胸科學會(ATS)/歐洲呼吸學會(ERS)/結節病與其他肉芽腫疾病世界聯合會(WASOG)在1999年共同制定出的肺結節病的診斷標準[14], 獲得組織病理學診斷對于確診結節病必不可少。肺結節病患者在Ⅰ、Ⅱ期中都會表現出淋巴結腫大，通過縱隔鏡取材的方式確診的陽性率約90%，是目前Ⅰ、Ⅱ期結節病診斷的“金標準”。由于縱隔鏡僅能取到第2、4、7組淋巴結，對于以肺門淋巴結腫大的結節病患者價值不明顯。

EBUS-TBNA是一項縱隔和肺門淋巴結取材的微創技術，經氣管鏡超聲引導下穿透支氣管壁淋巴結活檢，可用于肺癌、肺結核、肺結節等鑒別診斷。EBUS-TBNA檢查需要在全麻下進行，其不良反應與氣管鏡檢查類似，可出現咳嗽、出血和低氧血癥等。Herth[15]通過對502例縱隔或肺門淋巴結腫大患者予以EBUS-TBNA穿刺淋巴結后發現，該方法診斷的敏感性為94%, 特異性為100%, 陽性預測值為100%, 且無并發癥出現。Hong等[16]研究發現, EBUS-TBNA診斷陽性率可達90%, 且與TBLB及EBB聯合診斷陽性率可達94%。此外，EBUS-TBNA在肉芽腫性病變中的診斷中具有較高的敏感性，達85%～94%[17-18]。早期結節病由于病理上與結核不易區別，因此易產生病理誤診。結節病早期以肺外表現為首發癥狀，胸內淋巴結增大、早期肺內改變缺少特征等均是導致誤診的原因。結節病與結核病病理均為肉芽腫性病變，結核病部分可伴有干酪樣壞死，但增殖型結核與結節病形態相似，較難區分，需結合臨床表現及治療效果才能最終明確診斷。

肺結節病除了累及呼吸系統外，也常合并全身癥狀，影響患者的生存質量。臨床上因為其臨床癥狀非特異性，誤診率、漏診率較高。先進的檢查手段EBUS-TBNA使得結節病的確診及早期診斷更為容易。本研究報告的130例結節病患者中, 129例采用EBUS-TBNA才得以明確診斷，且為Ⅰ～Ⅱ期結節病患者，說明EUBS-TBNA具有準確性高、安全性高等特點，可應用于結節病的早期診斷。