耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素及預后分析

趙丹 巫麗娟 劉敏雪 宋啟飛 謝軼

(四川大學華西醫院 實驗醫學科，成都 610041)

鮑曼曼不動桿菌是一種非發酵革蘭陰性菌。CHINET細菌耐藥監測資料顯示，自2010年起，鮑曼不動桿菌就在醫院感染中占第3位，僅次于大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，同時鮑曼不動桿菌耐藥趨勢日益嚴重。舒巴坦是對鮑曼不動桿菌具有一定抗菌活性的β-內酰胺酶抑制劑，當感染鮑曼不動桿菌時，常使用含舒巴坦的復合制劑治療。國內常用的舒巴坦復方制劑主要有頭孢哌酮鈉/舒巴坦、氨芐西林鈉/舒巴坦兩種。中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[1]指出舒巴坦合劑對鮑曼不動桿菌的抗菌活性作用主要來自舒巴坦，頭孢哌酮和氨芐西林并不能增強舒巴坦的抗菌活性。且近年研究顯示舒巴坦復方制劑對鮑曼不動桿菌抗菌耐藥性處于高水平。本研究主要探討耐氨芐西林鈉/舒巴坦復方制劑鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素及其臨床結局，為監測氨芐西林鈉/舒巴坦對鮑曼不動桿菌菌血癥治療和預后，改善臨床結局提供數據。

1 資料與方法

1.1 資料

回顧性分析2016年1月—2017年12月華西醫院住院治療期間發生鮑曼不動桿菌菌血癥患者的臨床資料。主要包括：人口學特征、基礎疾病、有創操作、抗生素暴露史、實驗室檢查、臨床療效及預后等情況。收集實驗室檢測指標主要包括：總蛋白水平、白蛋白水平、球蛋白水平、降鈣素、急性C反應蛋白、紅細胞計數、血紅蛋白含量、血小板、白細胞計數、中性粒細胞和淋巴細胞。鮑曼不動桿菌菌血癥診斷依據為血培養分離出鮑曼不動桿菌，且具有感染癥狀或體征如寒戰高熱。對于反復菌血癥發作患者，僅納入首次發作結果。排除同時有其他微生物血流感染的患者。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗

血培養儀為3D(法國Bio-Mérieux公司)，常規方法進行細菌接種和藥敏試驗，菌株鑒定和藥敏采用VITEK II Compact 微生物自動鑒定儀(法國Bio-Mérieux公司)，以及相應復合藥敏板卡VITEK 2 AST GN67(法國Bio-Mérieux公司)。結果解釋參照美國臨床實驗室標準化研究協會(CLSI) M100-S26標準。

1.3 統計學方法

采用SPSS 17.0軟件分析，正態或近似正態分布計量資料采用(均數±標準差)(±s)表示，組間比較采用成組資料的t檢驗，計量資料構成比的比較采用χ2檢驗，單因素分析提示數據具有統計學意義，則進一步通過多因素分析(Logistic分析)對這些數據進行比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料及臨床特征

114例鮑曼不動桿菌菌血癥患者，其中耐氨芐西林/舒巴坦菌株感染63例(耐藥組)，非耐藥菌株感染51例(非耐藥組)。耐藥組男41例，女22例，平均年齡(52.62±20.62)歲，耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥發生前平均住院時間：(37.63±33.04)d，基礎疾病以胰腺炎、實體腫瘤、肺炎為主，分別占17.5%、12.7%和11.1%。非耐藥組男35例，女16例，平均年齡(55.06±22.14)歲，鮑曼不動桿菌菌血癥發生前平均住院時間：(47.59±68.85)d，基礎疾病以胰腺炎、實體腫瘤、腦血管意外為主，分別占13.7%、11.8%和11.8%。兩組間患者性別、年齡、疾病、已住院時長等資料比較，差異無統計學意義(表1)。

2.2 耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素

單因素分析顯示耐藥鮑曼不動桿菌感染的危險因素包括：機械通氣(P=0.016)，曾入住ICU(P=0.006)，3月內應用過抗菌藥物，如多肽類抗生素(P=0.028)、復方制劑(P=0.026)和抗真菌藥物(P=0.008)(表1)。

多因素Logistic多元回歸分析結果顯示以上危險因素均不是耐藥鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素(表2)。

2.3 菌血癥后實驗室指標分析

發生菌血癥后實驗室指標單因素分析顯示，耐藥組患者與非耐藥組患者比較，TP水平(P=0.026)、ALB水平(P=0.013)、RBC水平(P=0.004)、HGB水平(P=0)均更低，死亡率也明顯高于對照組(P=0.014)(表1)。

2.4 鮑曼不動桿菌菌血癥預后危險因素單因素與多因素分析

鮑曼不動桿菌菌血癥患者中存活者85(74.56%)，死亡者29例(25.44%)，經單因素分析，兩組患者在人口統計學、基礎疾病、此次使用抗生素種類等方面差異無統計學意義。影響預后的危險因素包括：住院時間(P=0.012)、氨芐西林/舒巴坦耐藥性(P=0.01)，機械通氣(P=0.06)，復方制劑暴露史(P=0.023)、抗真菌藥物暴露史(P=0.005)，發生菌血癥后實驗室指標如RBC(P=0.016)、HGB(P=0.017)、PLT(P=0)(表3)。

進一步多因素Logistic回歸分析結果提示，感染后PLT計數是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預后的獨立危險因素，鮑曼不動桿菌感染后，血小板計數越低，死亡率越高(表4)。

3 討論

鮑曼不動桿菌是醫院感染的主要致病菌之一，其強大的獲得耐藥性能力導致多重耐藥菌的產生，給臨床上感染的治療帶來了很大的挑戰。舒巴坦制劑是治療鮑曼不動桿菌感染的有效藥物，然而近年來鮑曼不動桿菌對舒巴坦顯示出較強耐藥性。CHINET細菌耐藥監測數據顯示2014年[2]和2016年[3]，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦的耐藥率分別是64.5%和64.2%。不同地區不同醫院鮑曼不動桿菌的耐藥率也有不同，四川省耐藥監測網報道2015年四川地區為 57.1%[3]，溫州地區報道的血源感染鮑曼耐藥率為39.74%[4]，河北的血源感染鮑曼耐藥率為48.1%[5]。本研究中，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦的耐藥率為55.26%，提示四川大學華西醫院耐藥水平較高。

表1 耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的單因素分析Tab. 1 Univariate analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表2 耐藥鮑曼不動桿菌感染危險因素的多因素Logistic分析Tab. 2 Multivariate logistic analysis of the risk factors for CASR A. baumannii infection

表3 影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預后的危險單因素分析Tab. 3 Univariate analysis of the risk factors predicting death in patients with CASR A. baumannii bacteremia

表4 菌血癥患者預后危險因素多因素分析Tab. 4 Multivariate logistic analysis of the risk factors predicting death in patients with A. baumannii bacteremia

耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥的危險因素通常包括宿主和暴露因素。在宿主方面，本研究中患者多合并嚴重基礎疾病，包括惡性腫瘤、胰腺炎和肺炎等；暴露因素方面，菌血癥前有多種抗菌藥物(如β-內酰胺酶抑制劑復合制劑、碳青霉烯類等)的暴露史、入住ICU、機械通氣及深靜脈置管等多種侵入性操作。本文結果提示耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的危險因素有：入住ICU、機械通氣、近期抗生素(多肽、復方制劑、抗真菌藥物)暴露。但多因素Logistic多元回歸分析顯示以上所有因素均不是耐氨芐西林/舒巴坦鮑曼不動桿菌感染的獨立危險因素，可能因為對照組中也有相當一部分患者接受了以上危險因素，以及同一患者可能接受不止1項危險因素，這些因素之間會有交互作用，導致最終未能進入回歸方程。與對照組相比，菌株耐藥患者感染后TP、ALB、RBC、HGB水平低(P＜0.05)，病情嚴重，死亡率高(34.9% vs 13.7%,P＜0.05)，治愈率低，因此對于住院患者，仍然應該以預防為主。

臨床結局分析表明，住院時間、耐藥率、機械通氣、抗生素暴露史(復方制劑、抗真菌藥物)、感染后RBC、感染后HGB、感染后PLT計數是鮑曼不動桿菌菌血癥預后的影響因素。多元回歸后感染合并PLT降低是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預后的獨立危險因素(P＜0.05)。已有多項臨床研究顯示[68]，菌血癥感染患者常伴有PLT計數下降，尤其是重癥感染，下降原因可能是血小板作為血液中一種免疫細胞，當發生菌血癥時，免疫介導PLT破壞及骨髓抑制PLT的產生[9]。在本研究中調查了鮑曼不動桿菌菌血癥患者的血小板減少情況，幸存者25.88%(22/85)發生血小板減少(PLT＜100×109/L)，明顯低于非幸存者的75.86%(22/29)，差異有統計學意義(P＜0.01)。合并小板減少患者病死率增高的主要原因是可能該類患者更容易發生彌漫性血管內凝血。此外，有研究表明，血小板減少癥是銅綠假單胞菌菌血癥預后不良的一個重要危險因素[10]，這也印證了血小板減少是影響菌血癥患者預后的重要因素。

綜上所述，鮑曼不動桿菌對氨芐西林/舒巴坦耐藥率高，感染耐藥的鮑曼不動桿菌后，患者死亡率升高，治愈率降低，因此對于住院患者，仍然應該以預防為主。初步研究顯示感染合并PLT降低是影響鮑曼不動桿菌菌血癥患者預后的獨立危險因素。