36例新型隱球菌性腦膜炎的臨床分析

王芳 黃琛 杜艷 卯建,*

(1 云南省文山州馬關縣人民醫院醫學檢驗科，文山 663700；2 昆明醫科大學第一附屬醫院醫學檢驗科，云南省實驗診斷研究所，云南省檢驗醫學重點實驗室，昆明 650032)

新型隱球菌性腦膜炎是由新型隱球菌直接侵犯中樞神經系統引起的感染，主要發生于艾滋病(AIDS)患者和免疫低下人群，是艾滋病患者機會感染和常見死亡原因。近年來新型隱球菌性腦膜炎也常發生于非HIV感染者中且呈上升趨勢。由于早期極易誤診誤治，晚期又缺乏強有力的藥物治療，病死率很高，為提高對本病的認識，現對昆明醫科大學第一附屬醫院2008年1月—2017年12月36例隱球菌性腦膜炎患者的臨床特點、實驗室檢查、治療及轉歸進行分析，以提高對該病診療水平。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2008年1月—2017年12月于昆明醫科大學第一附屬醫院住院診斷為新型隱球菌性腦膜炎的患者共36例。

1.2 診斷標準

腦脊液涂片墨汁染色陽性和(或)腦脊液培養出新型隱球菌為確診病例；以上兩項陰性，但患者存在頭痛、發熱、嘔吐、視物模糊及顱內壓升高等腦膜炎癥狀和體征，腦脊液生化葡萄糖降低顯著，IgG、IgM、IgA及微量總蛋白升高明顯，隱球菌莢膜多糖抗原檢測為陽性者，為臨床診斷。

1.3 研究方法及統計學方法

通過回顧性分析患者臨床資料和藥敏結果(藥敏試驗采用法國梅里埃公司的ATB FUNGUS3檢測5-氟胞嘧啶、兩性霉素B、氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感性，判定標準參考ATB FUNGUS 3真菌藥敏試劑盒說明書和新型隱球菌顯色微量肉湯稀釋法藥敏流行病學折點[1]。使用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，患者的腦脊液定量結果呈非正態分布以中位數表示，性別、各種癥狀出現的例數、治療及轉歸數為計數資料，以百分比(%)表示。

2 結果

2.1 基本資料

患者平均年齡(42.06±2.06)歲；男性居多(20/36)；以中青年(34/36)為主占發病總數的94.4%，有明確禽鳥接觸史(12/36)占發病總數的33.3%；其中艾滋病患者9例占發病總數25%，非艾滋病患者27例占發病總數75%；合并基礎疾病(20/36)例，占發病總數的55.6%，其中腎病綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤2例(其中長期進行化療者1例)，多器官功能衰竭2例，肝損傷2例，肝炎1例，高血壓2例，艾滋病9例中(其中艾滋病合并肺部感染2例，艾滋病合并惡病質1例，艾滋病合并腦梗死1例)；36例合并隱球菌血流感染4例(其中3例為非HIV感染者，1例為HIV感染者)。

2.2 臨床表現

患者均出現頭痛癥狀(100%)，呈進行性加重，疼痛以顳側為主24例；均伴有程度不一顱內壓升高(100%)；發熱患者14例(38.8%)，多為低熱或中度發熱，有7例為高熱；嘔吐患者12例(33.3%)；腹瀉、腹痛患者2例(5.6%)；腦膜刺激征陽性33例(91.6%)；復視、視物模糊8例(22.2%)。

2.3 腦脊液檢查

腦脊液生化及免疫球蛋白檢查結果見表1。

腦脊液病原學檢查：腦脊液離心沉淀取沉渣涂片墨汁染色陽性30例(83.3%)，培養鑒定為新型隱球菌36例(100%)。隱球菌莢膜多糖抗原檢測(乳膠凝集法)陽性35例(97%)。

2.4 莢膜多糖抗原滴度檢測

16例樣本(16/36)經莢膜抗原滴度測定，治療前血清或腦脊液抗原滴度均降低，見表2。

2.5 藥敏結果

伊曲康唑和伏立康唑目前無新型隱球菌敏感性的判定折點，但對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感率高分別為100%、94.4%和94.4%(表3)。

2.6 治療與轉歸

包括針對新型隱球菌的抗真菌藥物氟康唑、5-氟胞嘧啶、兩性霉素B的單藥治療；兩兩聯合治療；兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶及氟康唑三聯治療等方案，同時對癥治療使用糖皮質激素抑制炎癥反應；使用甘露醇降低顱內壓。36例患者中其中1例患者確診之后還未用藥，就直接轉至當地醫院繼續治療。2例死亡，死亡的主要原因都是多器官功能衰竭，詳見表4。

表1 36例新型隱球菌性腦膜炎患者腦脊液檢查結果Tab. 1 The results of cerebrospinal fluid examination in 36 patients with Cryptococcus neoformans meniingitis

表2 16例患者治療前后血清或CSF抗原滴度Tab. 2 The titer of serum or CSF antigen in 16 patients before and after treatment

表3 36例腦脊液新型隱球菌藥敏結果Tab. 3 The drug sensitivity of Cryptococcus neoformans in 36 cases of cerebrospinal fluid

3 討論

新型隱球菌為條件致病菌，主要感染免疫力低下或免疫缺陷人群。臨床表現復雜，常以亞急性或慢性起病，誤診率極高，據國內文獻報道，誤診疾病達38種[2]。隱球菌感染最初經呼吸道吸入，再由血行播散到腦和腦膜。在艾滋病感染者中，由于其機體免疫力低下，合并多系統混合感染，臨床表現不具特異性，常掩蓋病情，造成誤診、漏診。早期易誤診為結核性腦膜炎而延誤病情。因此，早診斷、早治療可降低患者的病死率。在非艾滋病感染者中，隱球菌病可能與某些基礎疾病有關，比如系統性紅斑狼瘡、結節病、白血病、淋巴瘤、器官移植和接受腫瘤壞死因子抑制劑的治療等[3]。本組資料顯示非HIV感染者占發病總數的75%，HIV感染者只占發病總數的25%，其中非HIV感染者大部分使用免疫抑制劑，患者的免疫功能降低可能是易感因素之一[4]，應引起臨床足夠重視，更應高度警惕該菌的感染。本研究中患者均有頭痛和顱內壓增高癥狀；14例有發熱的癥狀；8例有視物模糊的癥狀，與有些報道以雙眼視力模糊為主要癥狀的病例相似[5]。

本組資料顯示與禽類有明確禽鳥接觸史(12/36)占發病總數的33.3%，低于劉巧等[6]報道結果。

此外，本研究中合并血流感染隱球菌的4例，其中3例為非HIV感染患者，1例為HIV感染患者，與國內關家龍等[7]報道的有差異。可能是由于本研究例數較少，尚有待進一步研究證實。

本研究中腦脊液免疫球蛋白IgA、IgG、IgM和微量總蛋白結果均升高，一方面中樞系統感染時免疫細胞被激活局部合成增加；另一方面血腦屏障改變，毛細血管通透性增加所致。

表4 不同治療方案及預后Tab. 4 Different treatments and prognosi

腦脊液葡萄糖降低33例，正常3例但其相應的空腹血糖均高于正常參考范圍受其影響未降低。因新型隱球菌分解葡萄糖而降低。

由于隱球菌性腦膜炎的臨床癥狀不特異，病原學及隱球菌莢膜抗原聯合檢測有助于早期診斷提高靈敏度和特異性。本組研究中，全部患者的腦脊液培養均陽性(36/36)，墨汁染色(30/36)陽性率83.3%，隱球菌莢膜多糖抗原檢測(乳膠凝集法)陽性35例(97%)，1例莢膜抗原滴度檢測陰性而培養陽性，墨汁染色也呈陰性，有待進一步研究，治療后腦脊液和血清標本中隱球菌莢膜抗原滴度下降明顯。藥敏結果顯示，對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑的敏感性較高。

2010年我國發布的隱球菌感染診治專家共識與IDSA指南[8]，對非HIV患者中樞神經系統隱球菌感染的初始治療采取兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶至少8周、使用氟康唑或伊曲康唑鞏固治療至少12周的方案。本研究中共有10例患者首診使用兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶治療，均顯效。顱內壓增高與隱球菌性腦膜炎患者的病死率、致殘率呈正相關[9]，本研究針對病原菌治療同時兼顧激素控制炎癥和降低顱內壓減少隱球菌性腦膜炎的病死率和神經系統并發癥的發生。

本研究隱球菌性腦膜炎病死率為5.6%，與報道不一致[9-11]，主要原因可能為大部分患者(34/36)診斷為新型隱球菌腦膜炎經治療好轉出院或轉院后未進一步隨訪有關。