胰島素治療與2型糖尿病患者視網膜病變的關系

蘇 嬌，黃娜娜，于婷婷，孫 英，唐與曉，陳述林

作者單位:1(266000)中國山東省青島市，青島大學醫學部;2(276000)中國山東省臨沂市中心醫院內分泌科;3(264000)中國山東省煙臺市，青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院內分泌科

0 引言

糖尿病視網膜病變是糖尿病最常見也是最嚴重的微血管并發癥，是當今世界20～65歲人群致盲的主要原因［1］，其具體發病機制尚不明確。既往研究發現，年齡、病程、血壓、血脂、血糖水平以及降糖、降壓、調脂藥物的應用是糖尿病眼部并發癥發生和發展的相關因素［2］。然而大量臨床資料表明，在嚴格控制血糖、血脂、血壓等代謝指標的前提下，糖尿病視網膜病變的發生和發展并無明顯改善，提示糖尿病視網膜的發病存在其他促進因素，臨床需要更加敏感的預測指標以及更加有效的預防手段。胰島素是由胰島β細胞分泌，是機體內唯一降低血糖的激素。既往國內外研究顯示，胰島素可以通過多種途徑促進糖尿病視網膜病變的發生和發展，而部分研究則認為使用胰島素可以控制血糖水平、維持血糖平穩，從而對糖尿病視網膜病變起到保護作用。胰島素制劑自問世以來，其降糖作用得到廣泛肯定，同時胰島素使用引起的局部過敏反應、皮下脂肪萎縮、水腫、肥胖及增加腫瘤發病率等副作用也得到廣泛重視，而關于其對糖尿病眼部病變的影響觀點不一。本研究旨在通過對臨床資料的回顧性分析以探討不同用藥對糖尿病視網膜病變的影響及胰島素與糖尿病視網膜病變的相關關系。

表1 不同用藥組間一般資料情況

表2 不同視網膜病變組間一般資料情況

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016－06/2018－01于我院內分泌科住院的2型糖尿病患者415例830眼進行回顧性分析，其中男207例414眼，女208例416眼，平均年齡59.96±11.78歲。根據用藥情況分為六組，分別為1組(未治療組)、2組(單用二甲雙胍組)、3組(單用胰島素組)、4組(胰島素聯合二甲雙胍組)、5組(二甲雙胍聯合促泌劑組)、6組(胰島素聯合二甲雙胍和促泌劑組)，不同用藥組間比較，年齡、血壓、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(表1)。所有患者均于我院眼科行散瞳后眼底鏡檢查，眼底鏡結果異常或無法明確的患者進一步行熒光素眼底造影檢查，然后根據眼底造影結果將患者分為三組:單純糖尿病組(NDR)、非增殖期視網膜病變組(non proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增殖期視網膜病變組(proliferative diabetic retinopathy，PDR);各組間性別、體質量指數(body mass index，BMI)、HbA1c、空腹血糖差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性;與NDR組比較，NPDR和PDR組患者年齡大、病程短(P＜0.05，表2)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有患者同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 2型糖尿病診斷均符合中華醫學會糖尿病學會(2013標準)［3］;年齡 35～75 歲;病程 5～20a;肝腎功能正常、無其他嚴重器質性疾病和糖尿病急性并發癥者。

1.1.2 排除標準 2型糖尿病合并嚴重并發癥、肝腎功能不全及特殊類型糖尿病患者;各種感染、惡性腫瘤病史及其他內分泌疾病患者;妊娠、哺乳期婦女;眼底檢查圖像模糊而不能確診者，合并白內障、青光眼影響眼底觀察的其他眼部疾病;嚴重糖尿病視網膜病變致失明者。

1.1.3 視網膜病變分級標準 采用2002年糖尿病視網膜病變國際臨床分類法進行分級［4］:(1)輕度NPDR:僅有微動脈瘤;(2)中度NPDR:比僅有微動脈瘤重，但比重者輕;(3)重度NPDR:有以下任一:4個象限每個都有20處以上的視網膜內出血;2個象限以上有確定的靜脈串珠樣改變;1個象限以上有明顯的視網膜內微血管異常，無增殖性視網膜病變體征;(4)PDR:以下一種或更多:新生血管、玻璃體積血、視網膜前出血。

1.2 方法 測量患者血壓、體質量、身高、腰圍、臀圍、計算BMI。禁食12h，禁飲8h，抽取空腹靜脈血，測量空腹血糖(FPG)、HbA1c、空腹 C 肽等。

統計學分析:采用SPSS17.0軟件進行統計學分析。定性資料的組間比較采用χ2檢驗，定量資料符合正態分組的組間比較采用單因素方差分析，以均數±標準差(珋x±s)表示，不符合正態分布的組間比較采用Kruskal－Walls H檢驗和Mann－Whitney U檢驗，以中位數和四分位數［M，(P25，P75)］表示。連續變量之間的相關關系采用Spearman相關檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同用藥組與患者視網膜病變程度的關系 不同用藥組間患者視網膜病變程度不同，差異有統計學意義(χ2=91.861，P＜0.01，表 3)，其中五組接受不同藥物治療組內患有DR例數由多到少分別為:3組(單用胰島素組)、5組(二甲雙胍聯合促泌劑組)、6組(胰島素聯合二甲雙胍和促泌劑組)、2組(單用二甲雙胍組)、4組(胰島素聯合二甲雙胍組)。

表3 不同用藥與糖尿病視網膜病變的關系

表4 不同視網膜病變組間血糖和胰島素使用情況分析

2.2 不同視網膜病變組間血糖和胰島素使用情況 各組患者間HbA1c和FPG差異無統計學意義(P＞0.05)，而空腹C肽、胰島素用量比較，差異有統計學意義(P＜0.05，表4)。與NDR組比較，NPDR和PDR組病程患者空腹C肽水平低、胰島素用量多，且PDR組胰島素用量高于NPDR組，而三組間胰島素使用時間差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 ROC曲線 胰島素用量的曲線下面積為0.573，95%CI為0.477～0.663;胰島素使用時間的曲線下面積為0.532，95%CI為 0.440～0.623，胰島素用量 cut－off值為37.5U/d，使用時間 cut－off值為 4.5a。

2.4 胰島素用量與視網膜病變程度的關系 使用胰島素的患者中，部分自行間斷使用胰島素，故予以剔除。以胰島素用量37.5U/d為界，分為兩組，A組為胰島素用量＜37.5U/d(115例230眼)，B組為胰島素用量＞37.5U/d(60例120眼)。通過Mann－Whitney U檢驗，兩組間患者的年齡(Z=－0.206，P=0.837)、病程(Z=－1.289，P=0.197)、血壓(Z=－0.285，P=0.776)、HbA1c(Z=－1.121，P=0.262)比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，提示兩組間有可比性。A組眼底正常者87例174眼(75.7%)，視網膜病變者28例56眼(24.3%);B組眼底正常者36例72眼(60.0%)，視網膜病變者24例48眼(40%)。兩組間糖尿病視網膜病變分期比較，差異有統計學意義(χ2=－1.931，P=0.036)。

2.5 胰島素用量與其它指標的關系 胰島素用量與糖尿病視網膜病變程度呈正相關(rs=0.157，P=0.038)，與糖化血紅蛋白呈負相關(rs=－0.32，P=0.021)，而與空腹血糖的無相關關系(P＞0.05)。

3 討論

糖尿病視網膜病變是高血糖和糖化終末產物引起的低度炎癥、多元醇代謝旁路和己糖胺途徑產生氧化應激、蛋白激酶C激活以及血流動力學改變等多重因素導致的結果，其主要病理改變包括視網膜血管周細胞缺失形成血管外突(微血管瘤)、出血、滲出、血管閉塞、新生血管形成、視網膜牽拉和視網膜剝離［5］。胰島素是人體內唯一降血糖的激素，其主要通過與細胞膜上的胰島素受體(insulin receptor，IR)結合而發揮生理功能。胰島素受體在牛視網膜全層均有表達，這一發現支持了胰島素在視網膜活動中調節作用的假設［6］。目前針對胰島素治療對糖尿病視網膜病變的影響仍存在不同觀點。既往研究顯示，胰島素可以通過促進細胞增殖、破壞血－視網膜屏障、促進新生血管的形成、影響谷氨酸代謝及誘導氧自由基的產生等促進糖尿病視網膜病變的發展［7］。近期Ptram等［2］通過一項基于美籍華人的糖尿病視網膜病變危險因素分析發現，使用胰島素是糖尿病視網膜病變的獨立危險因素。研究表明，胰島素能明顯增強血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，高濃度胰島素可能通過刺激Müller細胞編碼VEGF基因的轉錄，增強VEGF蛋白的表達，從而加速糖尿病視網膜病變的新生血管形成［8］。Kakizawa 等［9］研究認為，血糖控制不良使糖尿病患者血漿VEGF的表達上調，促進血管并發癥的發生，控制血糖后可改善患者血漿中VEGF的表達，且對糖尿病患者的微血管具有保護作用。國內馬萍萍等［10］動物實驗研究也顯示，經胰島素治療嚴格控制血糖后的大鼠視網膜VEGF和Ang－2的表達顯著下降，同樣經胰島素治療但血糖波動狀態的大鼠視網膜VEGF和Ang－2的表達卻無明顯下降，也提示視網膜病變惡化與血糖控制相關，而與是否使用胰島素無關。

本研究通過比較不同降糖方案對糖尿病視網膜病變的影響，發現不同用藥組間的患者年齡、血壓、HbA1c水平差異無統計學意義，接受胰島素治療的2型糖尿病患者發生視網膜病變較使用二甲雙胍和二甲雙胍聯合胰島素治療者多，即在血糖、血壓控制情況相同的前提下，胰島素治療組DR發生率最高，二甲雙胍組DR發生率最低。提示我們在糖尿病的治療中，應優先選擇口服二甲雙胍，在單用二甲雙胍血糖控制不佳時，可選擇少量胰島素與其聯合，盡量避免胰島素單藥治療。

通過不同眼底病變組間比較，我們發現年齡、病程、胰島功能在不同糖尿病視網膜病變組間不同，視網膜病變程度重的患者年齡大、胰島功能差，這與Testa等［11］研究結果一致。但是本研究顯示，眼底病變重的患者糖尿病病程反而短，這可能與本研究納入的人群在糖尿病確診初期降糖治療不規范、血糖控制不佳有關。同時我們發現胰島素的用量在不同的視網膜病變組間不同，胰島素用量越多，視網膜病變程度越重，其具體機制還需更多動物實驗和病理學研究等進一步明確，這可能與胰島素促進細胞增殖和新生血管生成的作用有關。另外通過ROC曲線計算，得出導致視網膜病變發生的胰島素用量切點為37.5U/d，使用時間為4.5a，提示我們對于胰島素用量超過37.5U/d、使用時間超過4.5a的患者，應警惕視網膜病變的發生。

通過對不同變量相關關系的研究，我們發現隨著胰島素用量的增加，HbA1c水平降低，而視網膜病變程度加重，表明胰島素治療使血糖水平得到控制，但眼底病變并沒有因此獲益，再次提示我們對糖尿病的治療，在達到同樣的降糖效果的前提下，胰島素的選擇應相對慎重。

綜上所述，不同降糖方案對糖尿病視網膜病變的影響不同，胰島素用量與2型糖尿病視網膜病變的嚴重程度呈正相關，雖然隨著胰島素用量的增加，血糖控制良好，但DR嚴重程度可能隨之加重。使用胰島素治療與2型糖尿病視網膜病變的發病及嚴重程度呈正相關。建議糖尿病患者胰島素用量控制在37.5U/d以下。

本研究為針對臨床資料的回顧性研究，通過分析得出胰島素用量與糖尿病視網膜病變程度呈正相關，但由于不能排除病程等混雜因素的影響，故這一結論仍需進一步論證。而胰島素是否會促進和加重糖尿病視網膜病變的發生發展，其具體機制是什么，仍需更多動物實驗和大規模的前瞻性研究進一步明確。