虹膜角膜內皮綜合征的研究進展

韓雙羽，何 媛

引用:韓雙羽，何媛.虹膜角膜內皮綜合征的研究進展.國際眼科雜志2019;19(3):388－392

作者單位:1(710016)中國陜西省西安市，西安醫學院;2(710038)中國陜西省西安市，西安醫學院第二附屬醫院眼科

0 引言

虹膜角膜內皮綜合征(iridocornealendothelial syndrome，ICES)是由 Yanoff［1］在 1979 年首次提出的一種臨床眼科疾病。本病是一種罕見的疾病，呈慢性、進展性發展，對患者來說有很大危害，對眼科醫生來說亦有很大挑戰。其共同特點是角膜內皮細胞的增殖和結構異常導致的不同程度的角膜水腫，前房角逐漸閉塞導致的繼發性青光眼和一系列的虹膜異常［2］。ICES的病因尚不明確，除了可能與獲得性炎癥、病毒感染后的內皮細胞修復有關［3－4］，還有 Campbell膜學說［5］，神經嵴學說［6］，上皮胚胎異位學說［7］等。ICES包括三種主要的臨床類型:Chandler綜合征(Chandler syndrome，CS)，進行性虹膜萎縮(Progressive iris atrophy，PIA)，Cogan－Reese綜合征(cogan－Reese syndrome，CRS)［3］。

1 ICES分類及特點

1.1 Chandler綜合征 CS通常表現為單眼的視力下降，角膜水腫發生早且重，虹膜輕度萎縮，眼壓(intraocular pressure，IOP)常為正常。三種類型的ICES均可能發展為虹膜角膜角的粘連，但CS虹膜受累較少。但若在病程較晚期診斷時，CS也可能出現明顯虹膜異常，并且可能觀察到萎縮區域，但通常不會導致全層的虹膜裂洞形成［3］。角膜內皮顯微鏡可以觀察到正常內皮細胞呈周邊暗區、中央亮區伴中心暗點，而ICE細胞則呈外周亮區、中央暗區伴中心亮點，且 ICE細胞常較正常角膜內皮細胞大［8］。Sherrard等［9］已描述了ICE細胞的四種基本模式。在臨床上未受累的眼中，可以觀察到亞臨床內皮變化，包括六邊形細胞百分比降低和相對增高的細胞面積變異系數［10－11］。當角膜水腫時，共聚焦顯微鏡已被證明明顯優于角膜內皮顯微鏡［12－13］。共聚焦顯微鏡的研究結果顯示兩種上皮樣內皮細胞，兩者均以明顯的高反射核和細胞大小、形狀的規律性喪失為特征，且基質神經纖維增粗、扭曲［14］。角膜的體內共聚焦顯微鏡檢查是用于ICES的快速和早期診斷的敏感診斷方法［15］。當角膜水腫時，超聲生物顯微鏡(UBM)的前段成像或前段光學相干斷層掃描(OCT)可以用于檢測前房角周邊前粘連和虹膜萎縮，相比裂隙燈顯微鏡和前房角鏡檢查更可靠［16－17］。

1.2 進行性虹膜萎縮 PIA以虹膜異常為主，有明顯的瞳孔移位、虹膜萎縮和裂洞形成，常進行性發展。早期角膜內皮細胞的增殖可能促使開放的前房角形成局灶性的周邊前粘連［18］，而虹膜變化常在疾病進展過程中逐漸表現出來，常表現為進展的瞳孔移位和虹膜基質變薄。瞳孔被房角前粘連拉向一側，同時出現色素膜外翻［5］，與瞳孔位移反方向的虹膜被拉伸，基質的張力增加，基質膠原和血管松弛，虹膜萎縮，最終形成全層孔［19］。

1.3 Cogan－Reese綜合征 CRS主要表現為虹膜結節或者彌散、平坦的虹膜痣，伴有不同程度的虹膜萎縮和角膜水腫。最初角膜通常透明，可在隨訪期間發生水腫。角膜水腫通常呈輕度至中度。CRS的虹膜結節起初為虹膜表面上稀疏、細小的淺棕色或黃色凸起，該區域的虹膜無光澤、喪失正常的虹膜隱窩［20］。典型的虹膜結節通常是離散的，圓形或扁平的，不規則的，過度色素沉著的病變。由于虹膜基質的變化和前房角的周邊前粘連，正常虹膜結構丟失，虹膜往往表現為光滑的外觀，虹膜隱窩及瞳孔皺褶減少。與瞳孔緣平行的環形皺襞也變得不明顯［21］。前部虹膜因增加的良性黑色素細胞而局部增厚［22］。結節由虹膜黑素細胞組成，這些黑色素細胞從遷移內皮形成的異常基底膜的窗孔中突出形成虹膜結節［23］。掃描電子顯微鏡顯示虹膜表面有連續的、不規則多邊形內皮細胞，該內皮細胞具有散在的纖毛和大量的微絨毛。透射電鏡進一步證實了虹膜表面的細胞具有內皮性質，還在虹膜基質中觀察到兩種不同的黑色素細胞群［24］。Teekhasaenee等［25］報告的亞洲人眼中的CRS更常見于深褐色虹膜，深色虹膜較淺色虹膜的淺表基質黑色素細胞中含有更多黑色素顆粒，似乎表明了虹膜中黑色素的含量越高，結節的發生率越高。CRS中虹膜萎縮的發生率和嚴重程度介于CS和PIA之間。在PIA和CRS中，瞳孔位移呈中度至重度，CRS和PIA的瞳孔變形比CS更嚴重，瞳孔通常偏向前房角周邊前粘連部位［26］。CRS中的異常內皮在前房和前虹膜表面具有更大的增殖和遷移能力，故在CRS或PIA患者較CS患者表現出更頻繁、更顯著的虹膜異常和繼發性青光眼［27］。

1.4 與ICES相關的青光眼 據報道，ICES患者的青光眼發病率在 46% ～ 82%［25，28－29］。Laganowski等［28］發現青光眼最常發生在異常細胞覆蓋整個角膜后表面的病例。ICE細胞遷移引起的房角阻塞和前房角周邊前粘連的發展導致IOP增加和青光眼發展［3］。Dua等［30］在角膜極周邊的后彈力層前分離出了Dua層，該薄層構成小梁網的膠原核心。Dua層存在小孔，該層逐漸分離與小梁網合并，并將角膜基質直接與前房角相連，據推測，這些小孔可能參與構成房水的出口［30］。因此可以假設ICE細胞在遷移到前房角之前可能因阻塞Dua層上的小孔而開始影響房水的排出。曾有病例報道ICES也可以表現為每日一致的短暫視力模糊，伴有峰值IOP，且IOP晝夜波動幅度大［31］。

CRS與PIA患者的青光眼比CS嚴重［29］，可能是因為在CRS和PIA中，ICE細胞增殖率更高以及前房角周邊前粘連更嚴重。在PIA中幾乎都能觀察到房角周邊前粘連。廣泛的前粘連可幾乎達到角膜的透明邊緣，完全關閉房角。在PIA中有一種類似后彈力層的膜，被單層內皮細胞覆蓋，常常向開放的房角和虹膜前表面延伸［20］。

無論房角前粘連的程度如何，CRS或PIA患者的IOP都比CS患者的IOP更難控制。在 Wilson［29］的研究顯示PIA和CRS患者需要行濾過手術的比例更高，CS中占40%，CRS中占50%，PIA中占75%。

2 流行病學

ICES通常發生在單眼，多見于中青年患者，尤其是女性，多發生在 20～30、40～60 歲［3，20］。也偶有男性或雙眼發病的報道［32－34］，或者是兒童及年輕患者的報道［35－37］。也有一些報道ICES與其他病癥有關的病例，例如女性單側PIA伴有雙側視網膜色素變性［38］，男性雙側CS伴有指紋營養不良樣上皮改變［39］，伴有同側感音神經性耳聾的ICES［40］以及并發急性視網膜壞死的病例［41］，但根據這些單一病例報告，無法確定明確的關聯。

ICES的三種臨床類型中，在白人中最常見的是CS［20，26］，在亞洲人中，CRS 是最常見的類型，并且與青光眼密切相關［25］。近期一項回顧性研究顯示在203例印度患者中，女性占61%，男性占39%，中位年齡為43歲，單側發病的患者占90%，雙側的患者占10%，最常見的臨床亞型是PIA占 52%，其次是 CS占 39%和 CRS占 9%［42］。Feng等［43］回顧分析了58例中國ICES患者，結果顯示CS是中國患者ICES中最常見的變異，PIA是最不常見的。不同研究中ICES的最常見類型的高度差異提示ICES存在種族差異和易感性。

3 治療

3.1 角膜失代償及其并發癥的處理 ICES引起的角膜失代償或嚴重角膜水腫，早期研究報道用穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty，PK)效果良好，但通常需要重復手術以保持角膜透明［44］。角膜內皮移植術(endothelial keratoplasty，EK)是用于ICES引起的角膜水腫的優先選擇，而術后控制眼壓對手術成功至關重要［45］。對于角膜內皮疾病，包括ICES的患者，后彈力層角膜內皮移植術(descemet membrane endothelial keratoplasty，DMEK)與后彈力層剝除角膜內皮移植術(descemet stripping endothelial keratoplasty，DSEK)優于 PK［46－47］。Fajgenbaum 等［46］研究提示DSEK有可能為ICES患者提供良好的短期視力預后，但由于晚期內皮功能衰竭，2a以上的長期移植物存活率較低，平均存活率約19mo。Huang等［48］報道了深板層角膜內皮移植術(deep lamellar endothelial keratoplasty，DLEK)可作為有晶狀體眼的ICES患者的手術選擇。DLEK已被DSAEK及DMEK廣泛取代，后兩者具有更高的可重復性。后彈力層自動剝離角膜內皮移植術(descemetstripping automated endothelialkeratoplasty，DSAEK)提供了一個光滑的供受體界面，在理論上具有優越性，但由于切口小、房角周邊前粘連和在淺前房和虹膜異常的患眼中定位困難等原因，導致手術難度較大［49］，已經提出一些技術來克服這些難點，包括縫線牽引技術［50］，供體固定［46］和瞳孔成形術［51］。Bahar等［52］報道了由一系列疾病包括ICES引起的角膜水腫166例177眼，結果顯示DSAEK與PK，DLEK和DSEK對比，DSAEK能夠更快速、更好地恢復視力，且具有更低的排斥率。近期的一項回顧性研究分析了18例20眼中國ICES患者行DSAEK手術，結果顯示其中11眼出現了移植失敗，平均存活率約為23.4mo，提示ICES患者DSAEK的遠期療效相對較差，術后即刻并發癥，角膜移植術后青光眼手術，較厚的角膜參數和淺前房都與移植失敗有關［53］。DSAEK最常發生的并發癥是移植物脫位，主要用前房注氣的手段處理，但這一處理常引起眼壓升高［54］。引起移植失敗的主要原因是高眼壓以及角膜內皮脫位［53］。目前沒有針對ICES角膜水腫大樣本的報道，僅能從世界各地的多中心的報道中得出 DSAEK或DSEK早期視力恢復情況良好［45－46，52，55－57］，且減少了散光［46，55］，但多數研究隨訪未超過24mo。DSAEK具有很多優勢，可作為ICES患者角膜移植術的優先選擇。

Kymionis等［57］報道了 DSAEK聯合白內障超聲乳化術、人工晶狀體植入術成功用于伴有白內障的CS患者。Quek等［49］的報告中顯示，PK與DSAEK在手術后需要額外的降眼壓治療的概率無統計學差異，發生特發性虹膜萎縮的患者似乎移植失敗率更高。對于多次角膜移植失敗的患者，人工角膜可能是恢復視力的選擇，而在這種情況下，強烈建議先解決或與角膜移植手術同時解決青光眼問題，例如行青光眼引流裝置植入［58－59］。

Koizumi等［60］研究提出Rho相關蛋白激酶(ROCK)抑制劑用于治療角膜內皮疾病，如Fuchs角膜內皮營養不良，ROCK抑制劑能夠加速角膜內皮細胞再生，抑制角膜內皮細胞凋亡，從而改善角膜內皮功能及角膜水腫。我們推測ROCK抑制劑可能對擁有足夠正常角膜內皮細胞的ICES也有一定作用，由于Fuchs角膜內皮營養不良和ICES的病理生理存在差異，所以這僅僅是一種假設，并且推薦進一步的研究。還有一種方法是將培養的人角膜內皮細胞進行前房細胞注射，可聯合ROCK抑制劑。通過預先刮出病變的角膜內皮細胞，并用培養的健康內皮細胞來消滅 ICE 細胞［61－62］。

3.2 繼發性青光眼的治療 通常高眼壓早期可以用局部藥物治療，由于ICES的IOP升高的病理生理學基礎主要是ICE細胞遷移引起房角阻塞和前房角周邊前粘連，導致房水外流途徑受阻，優先選擇降低房水產生的藥物。Chandra等［42］回顧分析了 1988/2013年的203例 223眼ICES患者，結果顯示青光眼患者占73%，其中50%接受青光眼手術，54%的PIA患者、47%的CRS患者和45%的CS患者需要進行青光眼手術。

當局部藥物無法控制眼壓或疾病進展時，可以使用不同的手術來治療ICES相關的青光眼，包括聯合抗纖維化藥物的小梁切除術、青光眼引流裝置植入、破壞性手術等，但通常需要多個手術來控制眼壓［63］。Espana等［24］報道了3例ICES患者用前房角切開術成功控制眼壓，其中1例患者最終需再次行青光眼引流裝置植入。如果切口再次被異常細胞覆蓋或新的房角前粘連形成，都將導致這種手術失敗。Chandran等［64］回顧分析了1991/2013年期間ICES繼發青光眼患者15例16眼行小梁切除聯合絲裂霉素C手術治療的療效，結果顯示術后眼壓控制且不需要聯合局部藥物者12mo時為64%，60mo為33%，術后需聯合藥物控制眼壓者12mo時為82%，60mo為60%。也有小樣本研究提示聯合抗纖維化藥物的小梁切除術可以有效控制眼壓，是ICES繼發青光眼的有效選擇［65］。ICES繼發青光眼往往很難控制，可能是由于濾過泡中內皮細胞增生、異常基底膜的形成［66］。大部分接受聯合抗纖維化藥物的小梁切除術的ICES患者需要在某個階段再次行青光眼引流裝置植入術。青光眼引流物植入術常用在藥物治療失敗或小梁切除失敗的ICES患者，能有效控制眼壓［66－67］。Doe 等［63］研究顯示青光眼引流物裝置植入術較小梁切除術聯合抗纖維化藥物在3～5a的成功率分別提高27%和24%。一項回顧性研究顯示青光眼閥或青光眼引流釘的植入可以有效控制眼壓、減少降眼壓藥物的使用［67］。據報道，青光眼引流裝置植入術后復發ICE膜導致引流管堵塞的比例約為20%［66］。在人工晶狀體眼中，我們主張經睫狀溝插管，這個可降低由于引流管與角膜內皮接觸產生的角膜失代償的風險，降低伴有嚴重房角前粘連患者虹膜損傷的風險，還降低了ICE膜從房角遷移而阻塞引流管腔的風險［66］。

新型微創青光眼手術的興起，為ICES這一類復雜青光眼的患者帶來了新的選擇。研究表明，在臨床試驗和臨床實踐中驗證了Xen45凝膠支架在原發性開角型青光眼患者中的療效［68－69］。Hohberger 等［70］報道了 1 例 ICES 患者成功植入Xen45凝膠支架，且已成功隨訪6.5mo。希望以后能有更長時間隨訪的研究來驗證這種新型微創手術對ICES繼發青光眼的療效。

3.3 虹膜萎縮引起的美容和復視的處理 ICES患者可能會出現多種虹膜變化，如間質性萎縮、多瞳以及CRS導致的結節不規則等。由于虹膜組織的易碎性，不適合縫合修復，在這種情況下的重建通常需要人工虹膜植入。Khng等［71］報道了1例ICES進行白內障摘除聯合多片式囊內虹膜假體植入的虹膜重建以緩解癥狀和改善外觀。Alió等［72］報道了將一種飛秒激光輔助的角膜色素沉著術成功用于解決進行性虹膜萎縮患者的美容、畏光、單眼復視等問題。

4 小結

由于ICES的罕見性和臨床癥狀的不典型，故誤診率較高，北京同仁醫院確診的 65例 ICES，初診正確率僅為13%［73］。ICES通常需要角膜和青光眼亞專科醫生共同參與。基于角膜、虹膜等典型眼部體征，以及大多單眼發病這一特征，聯合角膜內皮顯微鏡以及共聚焦顯微鏡等輔助檢查以診斷該疾病。疾病早期常可用藥物治療在一定程度上減輕癥狀，但隨疾病發展往往需要手術干預。當角膜嚴重水腫和失代償發生時，角膜內皮移植已在很大程度上替代穿透性角膜移植，但當存在嚴重房角前粘連時，仍需要行穿透性角膜移植術。目前小梁切除聯合抗纖維藥物或青光眼引流裝置植入仍是ICES相關青光眼的主要治療手段。但許多患者需要多次手術干預才能控制眼壓和維持角膜清晰度。值得注意的是，控制眼壓對于長遠視力的維持至關重要。強烈建議在行角膜移植之前或同時解決青光眼問題。

我們還需要對ICES的發病機制、臨床特點進行進一步研究和探討來獲得更深入、更全面的認識以指導臨床實踐。期待進一步積累更多的病例以及長期隨訪觀察，來優化手術選擇以提高手術成功率、減少并發癥。