雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)對(duì)PDR患者血清VEGF－A和SDF－1表達(dá)的影響

羅 文，明 媚

作者單位:(435000)中國(guó)湖北省黃石市，鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院

0 引言

增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，可引起玻璃體積血、視網(wǎng)膜牽拉性脫離、纖維血管膜增生等生理病理變化，若未及早診治，可導(dǎo)致致盲，嚴(yán)重影響患者的身體健康［1］。目前，玻璃體切割術(shù)(vitrectomy，VT)是 PDR 常用的治療方法，但其手術(shù)難度大，易導(dǎo)致術(shù)中創(chuàng)傷大而引起多種并發(fā)癥發(fā)生，甚至影響手術(shù)療效［2］。近年來(lái)，相關(guān)研究顯示，視網(wǎng)膜新生血管異常與PDR發(fā)生發(fā)展有關(guān)，通過(guò)抗新生血管治療可提高患者的治療療效，其中雷珠單抗是常用的抗新生血管藥物［3］。而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF－A)、人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF－1)是血管新生的重要因子，具有促進(jìn)、加快血管新生的作用，其在PDR病情進(jìn)展中具有重要的作用，但關(guān)于雷珠單抗聯(lián)合VT對(duì)PDR 患者 VEGF－A、SDF－1 影響的報(bào)道較少［4］。對(duì)此，本研究通過(guò)給予PDR患者雷珠單抗聯(lián)合VT治療，探討其對(duì)患者VEGF－A、SDF－1的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組VEGF－A和SDF－1比較

表2 兩組VEGF－A和SDF－1比較

注:A組:給予玻璃體切割術(shù)治療;B組:在A組基礎(chǔ)上給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。

組別 例數(shù) VEGF－A(pg/mL)SDF－1(mg/L)術(shù)前 術(shù)后7d t P 術(shù)前 術(shù)后7d t P A 組 60 310.42±32.58 188.74±20.42 24.513 ＜0.001 968.42±102.42 572.46±60.24 25.812 ＜0.001 B 組 60 312.04±32.95 152.46±16.72 33.454 ＜0.001 972.74±103.24 460.72±48.97 34.709 ＜0.001 t 0.271 10.648 0.230 11.149 P 0.787 ＜0.001 0.818 ＜0.001

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 前瞻性選取2017－01/2018－01本院收治的PDR患者120例150眼。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中華眼科學(xué)》［5］中PDR診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)糖尿病病程＞3a、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)分期為Ⅳ～Ⅵ期;(3)年齡＞18歲、無(wú)精神病病史;(4)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前1mo血糖控制不佳(空腹血糖＞11.0mmol/L)、有雷珠單抗等抗VEGF－A治療史;(2)有免疫、血液系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病;(3)有心、肝、腎等嚴(yán)重性原發(fā)性疾病;(4)有高度近視及其他非PDR眼底病。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為A組60例76眼和B組60例74眼，兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、DR分期、患側(cè)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 B組先給予玻璃體注射雷珠單抗治療，即VT術(shù)前3～5d托吡卡胺眼液點(diǎn)眼，消毒鋪巾，散瞳至5～6mm，表面麻醉(鹽酸奧布卡因眼液)，開(kāi)瞼(開(kāi)瞼器)，眼球固定(齒鑷)等術(shù)前準(zhǔn)備，對(duì)合并白內(nèi)障者先行超聲乳化術(shù)摘除晶狀體，于顳下角鞏緣下4mm處以4.5號(hào)針垂直于眼球壁進(jìn)入玻璃體腔中心位置后，緩慢注射0.05mL(0.5mg)雷珠單抗，緩慢退出針頭、無(wú)菌紗布覆蓋、氧氟沙星滴眼液滴眼至VT手術(shù);然后給予VT治療，即再次行雷珠單抗注射相同的術(shù)前準(zhǔn)備，于玻璃體三通道采用20G的MVR矛形穿刺刀行垂直穿刺、顳下建立灌注管、顳上及鼻上建立手術(shù)器械通道，常規(guī)切割中央玻璃體，運(yùn)用剝膜鉤、視網(wǎng)膜鑷、眼內(nèi)剪切除新生血管膜，解除牽拉，復(fù)位視網(wǎng)膜，期間注意操作盡量輕柔，保護(hù)周圍無(wú)關(guān)組織及血管等，對(duì)大面積出血者采用球內(nèi)電凝止血，完畢后行視網(wǎng)膜激光光凝，根據(jù)情況選擇是否硅油或氣體(C3F8)填充，術(shù)畢常規(guī)退出器械，無(wú)菌紗布覆蓋，氧氟沙星滴眼液滴眼3d預(yù)防感染等處理。A組給予VT治療，即不給予玻璃體注射雷珠單抗治療，其余均同B組。

1.2.2 指標(biāo)觀察 比較兩組 VT手術(shù)情況、并發(fā)癥及VEGF－A、SDF－1、最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)。(1)VT手術(shù)情況，包括手術(shù)時(shí)間、電凝止血、術(shù)中出血等;(2)并發(fā)癥，包括醫(yī)源性裂孔、玻璃體積血(二次出血)、前房積血(二次出血)等;(3)VEGF－A、SDF－1，于術(shù)前、術(shù)后7d抽取外周靜脈血3mL置入無(wú)菌試管中，分離血清(3000r/min、10min、離心半徑 8.5cm)后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè) VEGF－A、SDF－1水平;(4)BCVA、CMT，于術(shù)前、術(shù)后1d，3mo通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)BCVA［以最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)表示］，并通過(guò)裂隙燈顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描檢測(cè)CMT。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料以珋x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組時(shí)間差異采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)時(shí)間差異采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組VEGF－A和 SDF－1比較 A組和B組術(shù)前VEGF－A、SDF－1比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組術(shù)后 VEGF－A、SDF－1明顯低于術(shù)前，B組術(shù)后VEGF－A、SDF－1明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見(jiàn)表 2。

2.2 兩組VT手術(shù)情況比較 B組VT手術(shù)時(shí)間、電凝止血、術(shù)中出血明顯低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表 3。

表3 兩組VT手術(shù)情況比較

表4 兩組并發(fā)癥比較 眼(%)

表5 兩組BCVA和CMT比較

表5 兩組BCVA和CMT比較

注:A組:給予玻璃體切割術(shù)治療;B組:在A基礎(chǔ)上給予玻璃體腔注射雷珠單抗治療。

組別 眼數(shù) BCVA(LogMAR)CMT(μm)術(shù)前 術(shù)后1d 術(shù)后3mo 術(shù)前 術(shù)后1d 術(shù)后3mo A 組 76 1.34±0.16 1.17±0.15 1.13±0.13 375.67±40.24 340.42±35.62 296.24±30.18 B 組 74 1.35±0.16 1.06±0.12 1.02±0.12 376.89±40.52 312.35±32.44 264.35±28.42 t 0.628 8.672 15.272 0.165 4.513 5.959 P 0.588 ＜0.001 ＜0.001 0.869 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組并發(fā)癥比較 B組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組BCVA和CMT比較 A組和B組術(shù)前BCVA、CMT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，兩組術(shù)后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(A組:BCVA:t1d=6.758，P1d＜0.001;t3mo=8.880，P3mo＜0.001;CMT:t1d=5.718，P1d＜0.001;t3mo=13.767，P3mo＜0.001;B組:BCVA:t1d=12.473，P1d＜0.001;t3mo=14.194，P3mo＜0.001;CMT:t1d=10.696，P1d＜0.001;t3mo=19.560，P3mo＜0.001)，B組術(shù)后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于 A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)，見(jiàn)表5。

3 討論

PDR是由糖尿病高血糖損傷引發(fā)視網(wǎng)膜循環(huán)障礙而導(dǎo)致血－視網(wǎng)膜屏障受損所致，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜增厚而引起視力下降，也是糖尿病患者主要的致盲疾病之一［6－7］。目前，VT是 PDR 有效的治療方法之一，可有效清除玻璃體積血、解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，并使脫離的視網(wǎng)膜復(fù)位，從而逐步恢復(fù)視力［8－9］。但PDR患者視網(wǎng)膜與增生膜、新生血管膜緊密粘連，影響患者的術(shù)后康復(fù)及手術(shù)療效［10－11］。但VT在切割干凈增殖膜及緩解、消除視網(wǎng)膜牽拉等過(guò)程中，其剝離難度大，加之視網(wǎng)膜存在廣泛水腫，常易損傷到正常的視網(wǎng)膜而導(dǎo)致出血及醫(yī)源性裂孔等并發(fā)癥。

近年來(lái)，隨著PDR病理生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PDR的病變特征是形成新生血管、增殖性纖維膜進(jìn)入玻璃體，導(dǎo)致視網(wǎng)膜牽拉而使視網(wǎng)膜脫離出現(xiàn)缺血、缺氧癥狀［12－13］。而 SDF－1是趨化因子蛋白家族中的一員，具有趨化細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用，VEGF－A則是一種特異性血管生成因子，可促使SDF－1等合成并共同參與PDR新生血管的增殖進(jìn)程，且VEGF－A還能促進(jìn)有絲分裂素與內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合而引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖并形成新生血管及改變血管滲透性，從而加快血－視網(wǎng)膜屏障的破壞而促使 PDR 的發(fā)生發(fā)展［14－15］。而有研究顯示，抗VEGF－A藥物是PDR重要的治療方法，其中雷珠單抗是一種重組的單克隆抗VEGF－A藥物，具有靶向的抑制阻斷所有VEGF－A亞型活性的作用，可有效抑制視網(wǎng)膜內(nèi)血管新生，有利于提高患者的治療療效［16－17］。

本研究結(jié)果顯示，A組和B組術(shù)后VEGF－A、SDF－1明顯低于術(shù)前，B組術(shù)后VEGF－A、SDF－1明顯低于A組，表明雷珠單抗聯(lián)合VT能夠有效降低了PDR患者VEGF－A、SDF－1，有效抑制患者視網(wǎng)膜血管的新生。分析原因是VT能夠通過(guò)手術(shù)方式清除玻璃體積血，解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，在一定程度上減少了積血、視網(wǎng)膜牽拉等對(duì)VEGF－A、SDF－1等血管新生因子的釋放;而本研究于術(shù)前聯(lián)合了雷珠單抗治療后，可能由于其能夠有效抑制阻斷VEGF－A亞型的活性［18］，不僅進(jìn)一步減少了 VEGF－A的生成，還抑制了VEGF－A促進(jìn)SDF－1合成的作用，使患者的SDF－1進(jìn)一步降低。同時(shí)，本研究中，B組VT手術(shù)時(shí)間、電凝止血、術(shù)中出血及并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于A組，A組和B組術(shù)后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于術(shù)前，B組術(shù)后1d，3mo BCVA、CMT明顯低于A組，表明雷珠單抗聯(lián)合VT能夠有效減少VT創(chuàng)傷及并發(fā)癥，有效改善患者BCVA、CMT。分析原因是本研究通過(guò)雷珠單抗聯(lián)合VT更有效地降低了 PDR患者視網(wǎng)膜內(nèi) VEGF－A、SDF－1，使VEGF－A、SDF－1促進(jìn)血管新生的作用下降，能夠有效逆轉(zhuǎn)虹膜及視網(wǎng)膜新生血管的形成，改善血管的通透性，使新生血管受到抑制發(fā)生不同程度的萎縮和消退，能夠降低VT切割干凈增殖膜及緩解、消除視網(wǎng)膜牽拉等操作難度，從而有效減少VT創(chuàng)傷及醫(yī)源性裂孔、玻璃體積血(二次出血)、前房積血(二次出血)等并發(fā)癥，為患者術(shù)后康復(fù)提供了良好的條件，有效改善了患者BCVA、CMT。

綜上所述，本研究認(rèn)為，雷珠單抗聯(lián)合VT可有效降低PDR患者血清VEGF－A、SDF－1水平，有利于減少VT創(chuàng)傷及并發(fā)癥，且可有效改善患者BCVA、CMT。但雷珠單抗注射的最佳時(shí)機(jī)還不確定，且本次研究納入病例數(shù)較少，不足以代表所有病患情況，期待更大樣本及更深入的研究。