康柏西普聯合曲安奈德球內注射治療糖尿病黃斑水腫

李 軍，祝 瑩，張立軍，于 瑋

0 引言

隨著糖尿病發病率逐年升高，目前全球糖尿病患者大約3.8億人，伴隨而來的糖尿病眼部并發癥糖尿病視網膜病變(diabetes retinopathy，DR)成為三大致盲眼病之一，是目前社會勞動人群視力喪失的主要原因［1－2］，其中糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)因其在DR的早期即可發病，累及與中心視力密切相關的黃斑部，成為DR視功能受損的主要原因［3］。當前，關于DME的治療，雖然已經有相應的臨床指南［4］，但治療費用高昂，治療效果不能令人滿意。因此，新治療方法的探索變得非常迫切。我們嘗試應用康柏西普(Conbercept)聯合曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)球內注射治療DME，期待能形成一種行之有效的治療組合，為臨床醫師提供一種新的選擇。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性隊列研究。收集本院2016－06/2018－03的DME患者40例43眼，其中男24例25眼，女16例18眼，年齡34～77(54±5)歲。平均DME病程4.6(1～6)mo，就診的初始視力(LogMAR)為 0.78±0.02，初始眼壓15.1±2.5mmHg，初始黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)為 536.4～661.2μm。根據給藥方式分為兩組，A組(21例22眼)玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組(19例21眼)玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。兩組患者的基本資料差異無統計學意義(P＞0.05)。排除標準:(1)增殖性糖尿病視網膜病變患者;(2)確診為青光眼或高眼壓者;(3)外傷史、白內障或其他眼部疾病影響視力及眼內觀察者;(4)曾行其它內眼手術和視網膜光凝治療;(5)單眼、妊娠、既往有全身糖皮質激素使用史。本臨床研究經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意并簽字備案。1.2方法

1.2.1 治療方法 所有患者均在嚴格無菌條件下，單藥或聯合用藥球內注射均經睫狀體扁平部行球內注射，必要時進行重復注射，聯合注藥需行前房穿刺放液。所有球內注射均由同一名手術醫師完成。

1.2.2 觀察指標 治療后 1d，1、4、8、12、24wk進行隨診，記錄治療前和治療后的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、眼內壓(intraocular pressure，IOP)和并發癥的發生情況。BCVA臨床檢查時以小數記錄，科研統計時換算為LogMAR視力。

療效判定:(1)效果明顯:視力提高3行及以上;(2)治療有效:視力提高1～2行;(3)治療無效:視力無變化;(4)惡化:視力下降。

統計學分析:采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，計數資料采用率表示。治療前后BCVA、CMT、IOP比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK－q檢驗。以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后最佳矯正視力變化 兩組患者治療前后視力改善，差異有統計學意義(F組間=105.327，P組間＞0.05;F時間=85.364，P時間＜0.01，表 1)。A 組患者治療后 1d，1、4、8、12、24wk 的視力與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療8wk時達到最佳視力。B組患者治療后 1d，1、4、8、12、24wk 的視力與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，治療4wk時達到最佳視力。兩組患者間最終視力差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后24wk時視力提高行數，A組為4.6±1.2行，B組為4.6±1.2行，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療前后黃斑中心凹厚度變化 兩組患者治療前后不同時間CMT比較，差異有統計學意義(F組間=87.351，P組間＞0.05;F時間=83.542，P時間＜0.01，表2)。A 組患者 CMT 治療后 1d，1、4、8、12、24wk 與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.05);治療1d時18眼(82%)的黃斑水腫即明顯改善，降幅84.7±22.4μm，下降13.83%;第一針治療后在4wk時黃斑水腫改善較明顯，較治療前降幅362.5±19.8μm，下降 59.19%;治療 24wk時 CMT 降幅402.7±21.6μm，下降65.68%。B組患者CMT在治療后1d，1、4、8、12、24wk 時與治療前比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)，第一針治療后在4wk時黃斑水腫改善較明顯，較治療前降幅 328.7±21.6μm，下降 54.86%;治療24wk時CMT降幅為 396.56±18.4μm，下降 66.33%。兩組患者治療24wk時CMT降幅差異無統計學意義(t=1.011，P=0.317)。

2.3 兩組患者再次注射治療和注射針數情況 患者球內注藥后 1d，1、4、8、12、24wk 時進行隨診復查，或者有自覺視力下降時隨時進行復查。再注射的標準:患者視力下降≥1行或黃斑水腫較上次復查厚度增加≥10%。如黃斑水腫有改善，考慮到曲安奈德的副作用，再次注射藥物均為康柏西普0.5mg/0.05mL。A組患者 12wk時 12眼(55%)水腫復發，再次進行康柏西普治療，24wk內平均注射次數2.7±0.5次。B組患者4wk時黃斑水腫改善較明顯，8wk時15眼(71%)出現水腫復發，再次進行康柏西普治療，24wk內平均注射次數3.6±0.4次。兩組患者間24wk時注射次數差異無統計學意義(P＞0.05)。A組與B組的第一次與第二次治療間隔時間分別為12±3、6±2wk，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 兩組患者眼壓和并發癥情況 兩組患者眼壓治療前后比較，差異無統計學意義(F組間=0.09，P組間＞0.05;F時間=0.08，P時間＞0.05，表 3)。A 組 1 眼(5%)出現眼壓升高(≥30mmHg)，聯合應用兩種降眼壓眼藥可將眼壓控制在正常范圍內，后停藥復查眼壓處于正常狀態;5眼(23%)第1次注射后12wk，白內障加重，后續行白內障手術;1眼(5%)出現無菌性眼內炎癥反應，無眼紅眼痛，睫狀充血(－)，前房房閃(++)，玻璃體腔混濁(+)，未進行治療，觀察3d后自行緩解。B組未見與注射及藥物有關的眼部和全身不良反應。

表1 兩組患者治療前后視力變化

表1 兩組患者治療前后視力變化

注:A組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。

組別 眼數 治療前 治療后1d 治療后1wk 治療后4wk 治療后8wk 治療后12wk 治療后24wk A 組 22 0.83±0.03 0.5±0.03 0.38±0.06 0.29±0.09 0.23±0.04 0.29±0.02 0.33±0.04 B 組 21 0.79±0.09 0.6±0.02 0.43±0.04 0.25±0.06 0.35±0.06 0.31±0.04 0.35±0.03 t 1.973 12.796 3.199 1.706 7.75 2.088 1.638 P 0.06117 ＜0.001 0.002 0.095 ＜0.001 0.043 0.108

表2 兩組患者治療前后CMT值變化(，μm)

表2 兩組患者治療前后CMT值變化(，μm)

注:A組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL+曲安奈德2mg治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普0.5mg/0.05mL治療。

組別 眼數 治療前 治療后1d 治療后1wk 治療后4wk 治療后8wk 治療后12wk 治療后24wk A 組 22 612.4±47.6 528±17.3 365.5±45.3 250.7±32.1 286±56.3 270.3±56.3 210.4±47.6 B 組 21 597.8±62.4 522±42.2 342.5±68.2 269±73.5 310.3±64.5 280.3±64.5 201.2±36.7 t 0.865 0.615 1.308 1.066 1.317 0.542 0.707 P 0.391 0.541 0.198 0.292 0.195 0.591 0.483

表3 兩組患者治療前后IOP變化(珋x±s，mmHg)

3 討論

糖尿病發病率在全球快速增長，預計到2035年，全球將有5.59億糖尿病患者，糖尿病眼部并發癥DR也在世界各地呈高發趨勢，預計到2030年DR以及威脅視力的DR患者將分別達到1.91億人及0.563億人［1－2］。在威斯康辛糖尿病視網膜病變流行病學研究中(WESDR)有一個很重要的發現，糖尿病的病程越長，出現糖尿病視網膜病變的幾率越高，99%的20a病程的1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者會出現DR［5］，這已經成為一個不可忽視的社會問題。對比發達國家，我國的糖尿病篩查和教育工作遠遠沒有滿足視網膜病變患者增長的需要。很多人在中年乃至壯年因為DR喪失視力，成為家庭社會的負擔。尤其是DME，因其在DR早期即可發病，累及與中心視力密切相關的黃斑部，成為DR視功能受損的主要原因［3］，同新生血管性青光眼并稱為21世紀的兩大疑難眼病。

對于DME的一線治療，目前公認首推抗VEGF球內注射［4］，其次是皮質類固醇球內注射，除了藥物治療，還有傳統的DME治療的金標準黃斑區格柵樣激光治療以及玻璃體切除手術治療［6］。目前在玻璃體內應用的抗VEGF藥物包括哌咖他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普等。雖然有報道阿柏西普用于治療DME治療方案是連續5mo每月給藥，其后每8wk給藥1次，持續1a［7］。但就目前中國的國情、社保和患者的經濟承受能力，很少有患者能夠完成規范的治療周期。綜合考慮，我們選用國產的融合蛋白類藥物康柏西普作為我們治療DME的基礎用藥。

單獨使用抗VEGF藥物反復多次注射，不但價格昂貴，而且效果容易反復，國外報導持久控制DME的有效率不足1/3，聯合黃斑激光治療，效果也差強人意［8］。有研究表明，炎癥反應在糖尿病視網膜疾病的發病過程中起重要作用［9］，我們嘗試聯合小劑量激素(曲安奈德)與抗VEGF藥物進行同時治療，目前還未見這種抗VEGF藥物與2mg TA聯合給藥方式的療效報道。曲安奈德價格低廉，療效確切，臨床易獲得，玻璃體切除手術中常作為玻璃體染色的輔助用藥。我們在選擇劑量時，查閱文獻發現1mg和4mg TA曾被用于治療DME［10］，并和黃斑激光治療相比較。白內障形成和眼壓增加被認為是玻璃體內皮質類固醇注射的主要副作用，并且似乎是劑量依賴性的，且玻璃體腔內＜4mg曲安奈德注射具有較少的副作用，與玻璃體腔內4mg曲安奈德注射具有相當的治療效果［11］，結合我們以前球內注射TA治療葡萄膜炎引起黃斑水腫的經驗［12］，4mg引起的眼部并發癥發生率偏高，1mg作用偏弱，所以我們選擇了2mg TA劑量進行球內注射。

本研究中，兩組患者治療后的視力均有不同程度的提高，而且在注射治療后的第1d BCVA明顯提高，相應的CMT下降，與治療前相比差異有統計學意義(P＜0.05)，其中A組治療后1d時18眼(82%)視力明顯改善，且黃斑水腫明顯改善。A組治療8wk時達到最佳視力，B組治療4wk時達到最佳視力，A組視力在接下來的2～4wk仍有提高，而B組視力在4wk后會有下降，部分患者需要再次注射。CMT在治療后1、4、8、12、24wk與治療前相比差異均有統計學意義(P＜0.05)。兩組患者間最終視力和CMT差異無統計學意義(P＞0.05)。與B組相比，我們注意到A組視力提升和CMT減少的反應更快，在需要快速應對治療的病例中可能選擇聯合治療是合理的，如需要及時進行眼內手術或全視網膜光凝術的患者和因職業狀況需要快速康復的患者。這與 Riazi－Esfahani等［13］1mg TA 聯合IVB的球內注射研究結果相似。

A組12wk時12眼(55%)出現再次水腫，再次進行康柏西普治療，24wk內平均注射次數2.7±0.5次。B組8wk時15眼(71%)出現再次水腫，再次進行康柏西普治療，24wk內平均注射次數3.6±0.4次。兩組間24wk時注射次數差異無統計學意義(P＞0.05)。但A組與B組的第一針與第二針治療間隔時間相比有統計學意義(P＜0.05)。顯示聯合給藥組療效更持久，并可能減少注射針數。

我們在注藥時如果同時注射兩種藥物，需要進行前房穿刺放液，防止眼壓一過性升高，注射后第1d要復查眼壓。隨訪中A組1眼(5%)出現眼壓升高(≥30mmHg)，聯合應用兩種降眼壓眼藥可將眼壓控制在正常范圍內，停藥后眼壓復查處于正常狀態，隨診6mo，眼壓一直保持正常，無升高;5眼(23%)第1次注射后12wk，白內障加重，后續行白內障手術;1眼(5%)出現無菌性眼內炎癥反應，無眼紅眼痛，睫狀充血(－)，前房房閃(++)，玻璃體腔混濁(+)，未進行治療，觀察3d后自行緩解，考慮為曲安奈德賦形劑引起的眼內炎癥反應;B組未見與注射及藥物有關的眼部和全身不良反應。我們觀察到2mg TA引起的眼壓升高并不常見，且可用藥物控制，而白內障是一個值得關注的問題，對于50歲以上的患者而言，如果白內障手術是一個接下來即將進行的選擇，那么對于人工晶狀體眼或者馬上將進行白內障手術的DME患者，我們可以更傾向使用TA進行球內注射，這也許是相對經濟有效的一個選項。

經過以上聯合治療與單藥注射治療的觀察，發現康柏西普聯合曲安奈德球內注射治療DME是安全有效的，與單藥使用康柏西普進行球內注射見效一樣快，但療效更持久，且可降低打針頻率，雖然部分患者有白內障和繼發高眼壓的風險，但對黃斑水腫嚴重的患者，如果要取得快速反應的治療效果，這種聯合治療可能是一個合理的選擇。隨著治療激素種類和藥物投放系統的改進，比如緩釋的眼內注射激素［14］和緩釋的納米顆粒包裹的抗VEGF劑型出現使激素作用時間更加持久，我們相信抗VEGF聯合激素的給藥方法將為DME的治療提供一種新的選擇。