阿帕替尼治療晚期胃癌的療效與安全性的Meta分析

虞偉妃 徐益元 胡佳楠

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的主要原因之一，且大部分胃癌患者一經發現即診斷為晚期或轉移性胃癌［1］。晚期胃癌患者的預后不良，5年生存期短，目前臨床上仍缺乏統一、標準的治療方案。近年來，胃癌的抗血管治療受到廣泛關注，多項研究表明，其在腫瘤治療中的作用越來越重要。阿帕替尼是一種口服的抗血管生成靶向藥物，相比靜脈滴注類抗血管生成藥物具有一定優勢，作者采用Meta分析的方法對阿帕替尼治療晚期胃癌的有效性及安全性進行評價，旨在為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 （1）研究類型： 國內外自建庫至2017年12月公開發表的關于阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：年齡＞18周歲，接受或未曾接受化療的、經病理學確認的晚期胃癌患者。根據實體瘤療效評定標準進行近期療效評估。（3）干預措施：試驗組接受阿帕替尼聯合或未聯合化療，對照組僅接受安慰劑或標準化療。（4）研究指標：客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、不良反應發生情況。

1.2 排除標準 （1）非中、英文文獻。（2）重復發表文獻。（3）數據不全或未完成的研究。（4）相關數據無法提取的文獻。（5）質量得分差的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、中國知網（CNKI）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普期刊數據庫等，搜索國內外有關阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機對照研究（RCT）。英文檢索關鍵詞包括advanced gastric cancer、stomach neoplasm、Apatinib、YN968D1 等，中文檢索關鍵詞包括晚期胃癌、阿帕替尼、艾坦、隨機對照研究等。

1.4 文獻篩選及偏倚風險分析 2名研究者按上述檢索策略獨立檢索相關文獻，按納入與排除標準對文獻進行篩選，依據Cochrane協作網RCT偏倚風險評估工具對符合納入標準的文獻進行偏倚風險分析，若出現分歧則由第三方協同裁決。

1.5 資料提取 資料提取內容包括：（1）研究的基本信息：作者、國家、發表時間等；（2）研究對象情況與干預措施：樣本量、年齡、性別、ECOG評分、化療方案、結局指標等；（3）偏倚風險評價要素。

1.6 統計學分析 采用Rev Man5.3統計軟件。采用Q檢驗分析納入研究之間是否存在異質性。采用比值比（OR）或風險比（RR）表示各指標間的差異，95%CI為統計效應指標。森林圖顯示研究結果，P值和I2值結果判斷各研究之間的統計學異質性。若I2≤50%，使用固定效應模型分析，若I2＞50%，排除異質因素后，采用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按上述檢索策略，共檢索到299篇文獻，刪除重復文獻、經閱讀文題及摘要后不符文獻、會議文獻，隨后經閱讀全文后保留5篇文獻，納入5項RCT進行Meta分析。其中中文文獻3篇，英文文獻2篇，包括患者538例，試驗組309例接受阿帕替尼聯合或未聯合標準化療，對照組229例僅接受安慰劑或標準化療。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 客觀有效率（ORR）分析結果5項隨機對照試驗均報道客觀有效性（ORR），各項研究間異質性較小（P=0.84，I2=0%），因此采用固定效應模型合并分析。結果顯示，阿帕替尼聯合或未聯合化療組與對照組間的客觀有效率（ORR）具有顯著差異［OR=3.69，95%CI（1.85，7.37），P=0.0002］，阿帕替尼相比安慰劑常規化療具有更高的客觀有效率，即阿帕替尼可顯著提高晚期胃癌治療的客觀有效性。見圖1。

圖1 試驗組與對照組客觀有效率比較的Meta分析森林圖

2.3 疾病控制率（DCR）分析結果 5篇文獻均報道疾病控制率情況，各研究間同質性良好，采用固定效應模型。結果顯示，相比對照組，試驗組具有更高的疾病控制率（DCR），且差異有統計學意義［OR=6.12，95%CI（3.69，10.15），P＜0.00001］。表明阿帕替尼對晚期胃癌有更高的疾病控制率。見圖2。

圖2 試驗組與對照組疾病控制率比較的Meta分析森林圖

2.4 結局指標的亞組分析結果 根據試驗組采用阿帕替尼組聯合或未聯合基礎化療的不同治療措施對結局指標進行亞組分析，共有2篇文獻采用阿帕替尼未聯合基礎化療方案，3篇文獻采用阿帕替尼聯合基礎化療方案，亞組中各研究均行異質性分析，根據分析結果采用固定效應模型或隨機效應模型進行分析。結果顯示，各亞組中ORR及DCR的結果均無統計學異質性，故均采用固定效應模型。阿帕替尼聯合或未聯合基礎化療時，試驗組 ORR及DCR與對照組的OR值相比差異均有統計學意義。見表2。

表2 阿帕替尼聯合或未聯合化療結局指標的亞組分析

2.5 嚴重不良反應（≥3級不良反應）總發生率分析結果 納入研究的5項RCT包括患者538例。各項研究之間異質性較大，故選用隨機效應模型進行分析。阿帕替尼組嚴重不良反應（≥3級不良反應）發生率與對照組間差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖3。

圖3 試驗組與對照組嚴重不良反應總發生率比較Meta分析

2.6 常見不良反應發生情況分析 各組間高血壓、白細胞減少的發生率具有較大的異質性，排除異質性來源后采用隨機效應模型，血小板減少、惡心嘔吐、手足綜合征的發生率比較采用固定效應模型。其中，試驗組高血壓、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征的發生率高于對照組，其差異有統計學意義（P＜0.05），惡心嘔吐的發生率與對照組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 阿帕替尼試驗組與對照組常見不良反應發生率meta分析表

3 討論

目前，晚期胃癌的治療仍是臨床上一大棘手問題，尤其當二線治療失敗后，尚無統一的標準治療方案用于明顯改善患者生存質量及延長患者生存期。因此，安全、有效的治療方案，對于晚期胃癌患者具有重要意義。阿帕替尼，是一種口服的小分子抗癌藥物，能選擇性抑制血管內皮生長因子受體-2的酪氨酸激酶，其作用機制為競爭性結合細胞內酪氨酸ATP結合位點，抑制血管內皮生長因子的酶活性，阻斷信號轉到通路，從而抑制腫瘤血管生成［7］。臨床研究表明，阿帕替尼可顯著改善一、二線化療失敗的晚期胃癌患者的預后，尤其對晚期胃癌患者總生存期和無進展生存期的改善具有一定作用［8］。

本研究對阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及安全性進行分析評價。療效性指標采用客觀有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），效應量為OR，結果顯示，阿帕替尼相比安慰劑或常規化療具有更高的客觀有效率與疾病控制率。安全性研究結果顯示，阿帕替尼未增加嚴重不良反應（≥3級不良反應）的發生率，但可能增加高血壓、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征的發生率，而惡心嘔吐的發生率無顯著增加。

限于文獻數量與文獻質量，結論可能具有一定的局限性，部分文獻未報道所采用的盲法及隱蔽分組的具體方案，可能會產生異質性。各項研究采用的藥物劑量與干預措施等存在差異，會影響分析結果。文獻的數量與病例數較少，也可能對結果產生影響。因此，仍需要更多臨床試驗進一步驗證。