心房顫動合并腦微出血患者抗凝治療與癥狀性出血的相關性分析

喻志慧 周君 沈軻

華法林是心房顫動腦卒中預防及治療的有效藥物。非瓣膜性房顫患者一級預防薈萃分析顯示，華法林與安慰劑對照相比可使腦卒中的相對危險度降64%，缺血性腦卒中相對危險度降低67%。每年所有腦卒中的絕對風險降低2.7%，全因死亡率降低26%。根據CHA2DS2-VASC評分系統，如評分≥2分，建議抗凝治療，評分為1分，根據獲益與風險衡量，可采用口服抗凝藥、或阿司匹林、或不用抗栓藥物，優選抗凝治療。若評分為0分，不用抗栓藥物［1-4］。腦微出血（CMB）已被證明是華法林相關性癥狀性出血（ICH）的危險因素，如何制訂治療決策是亟待解決的難題［5］。本探討非瓣膜性心房顫動合并CMB抗凝治療與ICH的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年6月至2015年12月本院非瓣膜性心房顫動患者198例，經心電圖確診。排除有肝、腎、血液、自身免疫性疾病、妊娠者。其中CMB組88例和無CMB組110例，腦微出血定義為在MRI的GRE-T2WI或SWI上表現為圓形或類圓形，且直徑為2～5mm的低信號影，病灶周圍無水腫，并排除潛在的偽影、蒼白球鈣化、血管流空效應、血管畸形及血管周圍間隙擴大等造成的影響。

1.2 方法 根椐CHA2DS2-VASC評分系統進一步分組，≥2分華法林抗凝治療，1分華法林抗凝、或阿司匹林、或不用抗栓藥物。華法林目標值為2.0～3.0，口服華法林2～3d后開始每日或隔日監測INR，直到INR達到治療目標并維持≥2d，此后根椐INR的穩定性數天至4周監測1次。所有組分別進行1年內隨訪，癥狀性出血（ICH）為終點事件，給予GRE-T2WI、SWI及頭顱CT檢查。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料均以（±s）表示，用t檢驗；計數資料以%表示，用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 其中吸煙、高血壓病、糖尿病、空腹血糖、血小板平均容積、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸兩組間差異有統計學意義（P＜0.05）。年齡、性別構成、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯在兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

注：*與無CMB組比較，P＜0.05

類別 CMB組（n=88） 無 CMB組（n=110）年齡（歲） 68.9±10.7 67.6±11.6性別（男/女） 56/32 74/36吸煙［n（%）］ 22（25.0）* 16（14.5）高血壓病［n（%）］ 47（53.4）* 38（34.5）糖尿病［n（%）］ 19（21.5）* 16（14.5）血小板平均容積 8.31±0.97* 7.77±0.85空腹血糖（mmol/L） 6.11±2.25* 5.54±1.57膽固醇（mmol/L） 4.94±1.77 5.11±1.16甘油三酯（mmol/L） 1.51±0.81 1.55±1.31高密度脂蛋白（mmol/L） 1.30±0.47* 1.52±0.42低密度脂蛋白（mmol/L） 2.91±0.99 2.87±1.00血小板數量（×109/L） 222.05±67.42 222.37±72.04同型半胱氨酸（mmol/L） 12.10±4.84* 9.97±3.78

2.2 兩組出血轉化情況比較 根椐CHA2DS2-VASC評分系統分組，CMB組（≥2分68例）較無CMB組（≥2分84例）患者華法林抗凝治療后出血轉化發生率更高，但差異無統計學意義。CMB組（1分19例）較無CMB組（1分26例）患者抗凝或抗栓治療后出血轉化發生率更高，但差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組出血轉化情況比較

2.3 兩組出血轉化情況比較 按CMB數量及CHA2DS2-VASC進一步分層分析，微出血的數量＞4個，其出血轉化發生率更高，差異有統計學意義。按微出血部位及數量進行分層分析，腦葉多發微出血＞2個，其出血轉化發生率更高，差異有統計學意義。見表3。

表3 兩組出血轉化情況比較

3 討論

房顫相關腦卒中與非房顫相關的腦卒中相比：癥狀重，致殘率高，致死率高，易復發。已有研究表明，血栓栓塞事件風險高的房顫患者進行規范化抗凝治療可以顯著改善患者預后，但我國大多數房顫患者并未應用抗凝治療。導致這一現狀的原因是多方面的，其中臨床醫生對于血栓栓塞并發癥危害性認識不足以及對傳統抗凝藥物華法林增加出血風險過度擔憂可能是其主要原因。實際上只要正確掌握適應證、動態評估出血風險、嚴密監測，腦卒中風險高的房顫患者抗凝治療的獲益遠超過其風險［4］。腦微出血作為一種具有出血傾向的腦小血管病變，隨著影像學技術的發展，其檢出率越來越高。目前，大量研究表明，腦微出血與缺血性卒中、腦出血和溶栓或抗栓治療后癥狀性腦出血關系密切。腦微出血反映了腦小血管的出血傾向，且與腦出血密切相關，腦微出血的部位、腦微出血的數目、抗凝藥物、種族對腦微出血患者的卒中防治策略的選擇可能有一定影響［6］。Naka等研究認為，CMB的存在增加抗凝藥物相關性ICH的風險，87%的華法林相關性ICH患者可檢測到CMB。與應用華法林而未出現ICH者比較，華法林相關性ICH患者存在更多的CMB。研究顯示，華法林相關性ICH患者與自發性ICH患者比較，CMB在前者中更為常見。目前的研究均認為，CMB與抗凝藥物相關出血風險增加有關［7］。但對有明確抗凝治療適應證的CMB患者，目前還無充分證據表明CMB帶來的風險是否抵消或超過獲益，這讓臨床醫生陷入兩難的困惑中。尋找獲益的人群、排除高風險患者可能是解決難題的好辦法，本研究顯示，腦葉多發CMB＞2明顯增高癥狀性顱內出血，可能跟腦葉多發微出血多因淀粉樣血管病變所致；當CMB＞4明顯增高ICH發生率，或此數量可作為抗凝藥物治療的參考界線。由于受限于樣本的數量，相關分組無法進一步細分，需要更大樣本的研究細化及證實。