慢性心力衰竭利尿劑聯合應用的臨床療效探討

李利芳 張栗 沈麗英 程震鋒*

慢性心力衰竭是心血管疾病的常見并發癥，是急慢性心肌損傷的常見結局。CHF治療中，利尿劑始終有著不可替代的作用。但長期使用利尿劑導致部分患者對利尿劑的反應性減弱，進而發展成為利尿劑抵抗，此現象在臨床普遍存在。本文旨在探討聯合利尿劑應用對利尿劑反應性的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年6月至2017年12月本院符合納入標準的慢性心力衰竭患者78例，男49例，女29例，年齡37～79歲，平均年齡（67.93±14.28）歲。其中冠心病22例，心肌病16例，高血壓18例，風濕性心臟病4例，慢性肺源性心臟病7例，先天性心臟病 3例，其他8例。納入標準：（1）年齡＜80歲；（2）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，90d內有反復心力衰竭發作住院治療史。排除標準：（1）腎功能肌酐（Cr）＞451μmol/L；（2）肝硬化、肝功能衰竭患者；（3）90d內有外科手術史；（4）90d內有心肌梗塞、癲癇或腦卒中病史。（5）住院時間＞14d。

1.2 方法 所有患者簽署知情同意書，根據心功能分級采用分層隨機法分為常規組與聯合組。常規組：按照袢利尿劑總量計算［1］，給予日常口服袢利尿劑總量的1倍（靜脈&口服）治療。聯合組：按照袢利尿劑總量計算，予等量日常口服利尿劑（靜脈&口服）+氫氯噻嗪25mg（口服，1次/d）+乙酰唑胺250mg（口服，3次/d）治療。兩組患者除利尿劑外，其余治療方案均參照2017AHA心力衰竭指南執行。觀察兩組患者半年內利尿劑抵抗發生率、60d再入院率及其他生化指標的差異。

1.3 觀察指標 所有入組患者入院當天測定體重及體重指數（BMI），血壓（BP），心率（HR），血電解質，血肌酐（Cr），血清B型鈉尿肽（BNP），心臟彩超測定左室射血分數（LVEF）等指標。入院后監測體重，24h尿量等指標。住院治療1周后復查BNP，LVEF等指標。根據利尿劑反應性及利尿劑抵抗的定義［2-4］，觀察住院期間兩組患者相關指標，其中主要觀察指標：半年內利尿劑抵抗發生率；60d再入院率。次要觀察指標：腎功能指標變化（Cr或eGFR）；體重指標（Weight Change）變化。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗；計數資料以χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者基線指標差異無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。治療后，聯合組住院期間日均利尿劑總量明顯少于常規組（P＜0.05），且入院第4天與入院當天體重差（ΔKg）聯合組明顯下降（-0.50±1.15 vs -1.17±1.47）。治療后1周復查心臟彩超提示兩組LVEF并無明顯差別，但BNP好轉在利尿劑聯合組更為明顯。且兩組患者60d內再入院率利尿劑常規組明顯多于利尿劑聯合組（P＜0.05），隨訪6個月發現利尿劑常規組發生利尿劑抵抗的人數明顯高于利尿劑聯合組（P＜0.05）。雖然兩組患者治療后腎功能有一定下降，但兩組間并無明顯差異，兩組間血電解質包括血鉀等指標亦無明顯差異。住院治療期間常規組與聯合組發生低鉀人數分別12例與10例，兩組間差異無統計學意義。（見表2）。

表1 患者一般情況及入院時監測指標（±s）

表1 患者一般情況及入院時監測指標（±s）

常規組（n=42） 聯合組（n=36） P值年齡（歲） 64.63±13.89 68.94±13.14 0.29性別（男） 28 21 0.45收縮壓（mmHg） 101.88±12.34 106.81±10.96 0.07舒張壓（mmHg） 60.07±10.19 64.08±8.27 0.06入院時體重（Kg） 57.59±13.23 61.38±13.29 0.21入院時LVEF（%） 36.93±7.44 40.19±7.53 0.06入院時BNP（pg/ml） 1740.64±1175.71 1607.36±1034.15 0.60入院時血鉀（mmol/l） 3.52±0.61 3.61±0.58 0.55入院時血清肌酐（Cr umol/l） 116.81±56.79 126.83±46.99 0.41

表2 患者治療后檢測指標及利尿劑用量情況（±s）

表2 患者治療后檢測指標及利尿劑用量情況（±s）

常規組（n=42）聯合組（n=36） P值入院第4天體重（Kg） 56.14±13.44 59.03±11.79 0.33與入院第1天體重差（ΔKg） -0.50±1.15 -1.17±1.47 0.03治療1周后BNP（pg/ml） 932.29±531.76 671.08±354.52 0.02 ΔBNP（pg/ml） 832.07±254.82 980.36±326.77 0.03治療1周后LVEF（%） 39.93±6.49 42.28±6.23 0.11治療期間平均血鉀（mmol/l） 3.60±0.58 3.52±0.53 0.52治療1周后血清肌酐（Cr umol/l） 120.52±48.02 128.89±46.18 0.44治療后收縮壓（mmHg） 100.21±12.03 105.31±12.10 0.07治療后舒張壓（mmHg） 59.74±9.62 63.31±8.76 0.09住院期間日均口服利尿劑（mg） 24.29±12.75 21.11±11.25 0.26住院期間日均靜脈利尿劑（mg） 31.62±15.13 29.17±14.22 0.31住院期間日均利尿劑總量（mg） 38.21±11.84 32.08±12.21 0.02 60d再入院次數（n） 23 12 0.04 6個月內利尿劑抵抗人數（n） 16 6 0.03

3 討論

利尿劑可以減輕或消除水腫，在心力衰竭治療中起重要作用。由于較多晚期心力衰竭患者出現利尿劑抵抗，導致利尿效果差，心力衰竭得不到有效緩解，加大袢利尿劑可能進一步導致電解質紊亂、低血壓等副作用，故應尋找聯合利尿的方法改善這一難題［3］。袢利尿劑主要作用于髓袢升支粗段髓質部，抑制Na+-K+-2Cl-同向轉運系統，增加尿鈉排泄可達鈉濾過負荷的20%～25%。鈉鹽在遠端腎單位的吸收主要由鈉氯共同轉運體（NCC）和氯離子轉運體（PDS）共同介導［4］。PDS主要分布在遠曲小管遠端、集合管及皮質集合管的閏細胞頂膜（管腔膜）［5］，NCC則主要分布于遠曲小管頂膜，共同抑制PDS和NCC的表達將有助于鈉鹽的排出。

Alshahrani S等也報道抑制PDS可提高噻嗪類利尿劑的利尿效果［6］。在動物實驗中也證明應用PDS抑制劑可提高呋塞米的利尿效果［7］。本資料結果提示，聯合組住院期間日均利尿劑使用總量明顯少于常規組用量，體重差值及BNP下降程度均較常規組明顯，這也證實了這一觀點。本資料中兩組雖然予以利尿等治療后，腎功能指標有一定程度的升高，但兩組比較并無明顯差異，且兩組在住院治療期間低鉀血癥發生率并無明顯差異，提示利尿劑的聯合應用不但能改善利尿效果，且對于利尿劑所致的低鉀血癥及低血壓等相關副作用并未見明顯增加。因此袢利尿劑聯合噻嗪類及碳酸酐酶抑制劑的應用可不同程度的改善晚期心力衰竭患者的利尿效果，同時不增加利尿劑相關副作用的風險。

引起利尿劑抵抗的因素除晚期心力衰竭患者對袢利尿劑的作用有著不同程度的減弱，同時還與 閾藥物、制動現象、利鈉反應減弱或消失、利尿后鈉潴留或反跳、非甾體類抗炎藥、高鹽飲食、低鈉血癥、低蛋白血癥、腎功能受損等因相關，因此除非臨床必需，盡量避免利尿劑與上述藥物同時使用一定程度上也能改善利尿劑抵抗的發生率。