進展期膽囊癌13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素及預后分析

楊杰 周鴻鯤* 李曉歡

膽囊癌（GBC）是肝膽系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道腫瘤發(fā)病率第6位，5年總生存率僅5%［1］。膽囊癌發(fā)病早期常無特異性癥狀，診斷困難，且惡性程度高，發(fā)現(xiàn)時常已是中晚期。進展期膽囊癌定義為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠處轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達62.5%～73.0%［2］，13a組淋巴結(jié)是膽囊癌第一站和第二站淋巴結(jié)的分界點，對該組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征、危險因素、預測及評估，目前國內(nèi)相關報道較少，本文探討進展期膽囊癌13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預后的不良影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2007年6月至2017年7月本院83例進展期膽囊癌的臨床資料，男24例，女59例，男女比例1∶2.46，年齡32～83歲，中位年齡73.5歲。膽囊癌根治術58例，膽囊癌擴大根治術20例，姑息性手術5例，Ⅱ期18例，Ⅲ期49例，Ⅳ期16例。納入標準：（1）病理檢查明確證實為腫瘤侵及膽囊壁肌層（T2）以外及更遠處轉(zhuǎn)移。（2）未合并嚴重心肺腎功能不全。（3）隨訪資料完整。（4）16組（腹主動脈旁）淋巴結(jié)快速冷凍病理切片鏡檢結(jié)果為陰性。排除標準：（1）資料不完善的患者。（2）未行手術治療。（3）非原發(fā)性膽囊癌患者。其中限期治療69例，術中發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌14例。

1.2 手術方法 氣管插管全身麻醉，根據(jù)臨床分期，侵犯范圍，術中快速冷凍病理檢查結(jié)果，行肝臟切除（肝楔形切除、肝S4b+5S切除，右半肝或右三肝切除），淋巴結(jié)清掃，肝外膽管處理，聯(lián)合臟器切除及血管重建等。

1.3 觀察指標 收集患者可能與13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關臨床資料進行危險因素分析，包括：性別，年齡，遠處轉(zhuǎn)移，病理類型，脈管侵犯，神經(jīng)浸潤，T分期（依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）膽囊癌TNM分期標準2010年第7版），肝臟侵犯，分化程度等9項相關因素情況進行了解。

1.4 隨訪情況 采用門診復查，電話，書信等隨訪方式，總生存率（OS）為病理檢查明確至因腫瘤死亡的總時間，截止2017年7月底隨訪79例，失訪4例，失訪率4.8%。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用（±s）表示，分類變量資料用χ2檢驗。單因素分析中，多分類變量差異有統(tǒng)計學意義時，將其轉(zhuǎn)化為適當?shù)亩诸愖兞?；有統(tǒng)計學意義的變量進行二元Logistics回歸分析。總生存率的統(tǒng)計及生存曲線的比較采用Kaplan-Meier法，生存率比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及轉(zhuǎn)移特征 83例進展期膽囊癌病例明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例（62.7%），13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。轉(zhuǎn)移至肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)33例（39.8%），肝總動脈旁淋巴結(jié)5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結(jié)14例（16.9%），腹主動脈旁淋巴結(jié)2例（2.4%）。其中單一肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移16例，多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍淋巴結(jié)10例，肝十二指腸韌帶→胰頭周圍→腹主動脈旁淋巴結(jié)2例，肝十二指腸韌帶→肝總動脈旁淋巴結(jié)4例，肝十二指腸韌帶→肝總動脈旁→胰頭周圍淋巴結(jié)1例，跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例，見于胰周淋巴結(jié)。

2.2 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素 單因素分析顯示：神經(jīng)浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、T分期3個因素間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），是13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關危險因素。將具有統(tǒng)計學意義的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險因素建立Logistics模型，顯示T分期（P＜0.01，OR=19.388，95%CI：3.832～98.103）是獨立危險因素。見表1、2。

表1 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表2 13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 預后分析 83例進展期膽囊癌術后總生存時間1.2～63.2個月，中位生存時間16.5個月，12例長期生存，4例失訪，1、3、5年生存率73.4%，20.0%，8.1%。Kaplan-Meier法預后分析顯示：13a淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率76.1%，12.6%，0%，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率83.9%，34.6%，12.4%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=16.293，P＜0.01）。見圖 1、2。

圖1 83例膽囊癌預后分析

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對膽囊癌預后影響

3 討論

膽囊癌是一種侵襲性的惡性腫瘤，盡管現(xiàn)代診斷方法的發(fā)展，但大多數(shù)患者在治療時已處于晚期，據(jù)報道僅有25%的患者接受外科治療［3］。手術是治療膽囊癌的唯一方法，已被證明行根治術后獲長期生存是可能的［4］，術后生存率與腫瘤的TNM分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術類型等密切相關［5］。

膽囊癌的轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、神經(jīng)轉(zhuǎn)移、浸潤轉(zhuǎn)移、膽道內(nèi)轉(zhuǎn)移等。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是GBC最常見的進展形式，是影響手術方式選擇和術后患者預后的重要因素。根據(jù)中華醫(yī)學會膽囊癌指南（2015 版）指出，16組淋巴結(jié)陽性提示遠處轉(zhuǎn)移，不建議行手術治療，13a組（胰頭后上方）淋巴結(jié)作為膽囊癌N1、N2站淋巴結(jié)的分界點，以術中活檢為依據(jù)，選擇行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（8組，12組）清掃術或擴大淋巴結(jié)（8組，9組，12組，13組）清掃術，對膽囊癌淋巴結(jié)清掃的順序及范圍有重要意義。

通過注射碳離子懸液，Uesaka等［6］提出三條淋巴通路：第一條從肝十二指腸韌帶右側(cè)降至胰頭后方，最終至腹主動脈旁淋巴結(jié)，第二條途徑通過肝十二指腸韌帶向左穿過經(jīng)肝總動脈旁淋巴結(jié)到達腹腔淋巴結(jié)；第三條途徑肝十二指腸韌帶肝門部淋巴結(jié)的引流。本資料，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例，轉(zhuǎn)移率62.7%，文獻報道為62.5%～73.0%。有學者對膽囊癌患者的尸體進行了解剖后發(fā)現(xiàn)膽囊癌患者的肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達43.2%，胰腺周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達24.3%，而肝動脈周圍淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為13.5%。本資料十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例（39.8%），肝總動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5例（6.0%），胰頭周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例（16.9%），腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例（2.4%）。通過肝十二指腸韌帶右側(cè)途徑轉(zhuǎn)移12例（70.6%），為主要途徑，術中應強調(diào)肝十二指腸韌帶“骨骼化”，積極行13a組淋巴結(jié)取樣活檢，明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍。

有報道稱腫瘤部位和T分期是膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素［7］，本研究通過對選取的臨床病理因素分析，神經(jīng)浸潤、遠處轉(zhuǎn)移、T分期與13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關，多因素分析顯示T分期是獨立危險因素，可能是由于膽囊及其周圍淋巴結(jié)是GBC轉(zhuǎn)移的起始部位，原發(fā)腫瘤的浸潤深度對淋巴結(jié)受累的幾率有較大影響。因此術前或術中對腫瘤侵襲深度的準確估計，有助于選擇合適的手術方法進行淋巴結(jié)清掃。

進展期膽囊癌發(fā)展迅速，預后差，donohue等報道進展期膽囊癌的5年生存率為6.96%［8］。本資料中1、3、5年生存率為73.4%，20.0%，8.1%。膽囊癌有較高的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，淋巴結(jié)陽性的患者在手術后常表現(xiàn)為預后不理想，文獻報道PN1、PN2和遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的5年生存率分別為19.2%、10.0%和0%［9］。本資料中13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組1、3、5年生存率42.9%，7.1%，0%，低于N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計學意義，可見在行擴大清掃后13a組轉(zhuǎn)移患者的生存期仍有所下降，與Ito等研究相一致［10］。在Regimbeau M等［11］報道中，包括此類N2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行根治術后對改善預后有一定價值。作者建議依據(jù)分期及術中淋巴結(jié)的病理檢查結(jié)果選擇進行徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

綜上所述，T分期影響進展期膽囊癌13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。13a組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進展期膽囊癌生存期明顯下降，但行根治手術仍能改善預后。希望通過本次研究給予進展期膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估及手術決策依據(jù)。隨著更多的隨機對照研究的開展，能更規(guī)范的指導膽囊癌的治療。