HER-2陽性胃癌的研究進展

牛悅 白建平 盧建躍

摘要：胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤之一，隨著我國社會經濟的發展、人們食物譜的改變，我國的胃癌發病率呈顯著上升趨勢。人類表皮生長因子受體2（HER-2）是一種原癌基因，在部分胃癌患者中存在高表達，針對HER-2的靶向治療，可使HER-2陽性的晚期胃癌患者獲得顯著的生存收益。ToGA研究是胃癌靶向治療史上的一座里程碑，它首次在大規模樣本中證實看聯合應用化療藥及曲妥珠單抗可有效延長患者生存期。本文就HER-2陽性胃癌的研究進展作一綜述。

關鍵詞：人類表皮生長因子受體2;胃癌;靶向治療

中圖分類號：R735.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.015

文章編號：1006-1959（2019）01-0044-03

Progress in Research of HER-2 Positive Gastric Cancer

NIU Yue，BAI Jian-ping，LU Jian-yue

（General Surgery，the 254th Hospital of Chinese PLA，Tianjin 300143，China）

Abstract：Gastric cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive tract in China. With the development of China's social economy and the changes in people's food spectrum， the incidence of gastric cancer in China has shown a significant upward trend. Human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2） is a proto-oncogene that is highly expressed in some patients with gastric cancer. Targeted therapy against HER-2 can significantly improve HER-2 positive patients with advanced gastric cancer. Survival gains. The ToGA study is a milestone in the history of targeted therapy for gastric cancer. It was first demonstrated in large-scale samples that the combination of chemotherapeutic drugs and trastuzumab can effectively prolong patient survival. This article reviews the research progress of HER-2 positive gastric cancer.

Key words：Human epidermal growth factor receptor-2;Gastric cancer;Targeted therapy

人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）具有酪氨酸激酶活性，在腫瘤的發生發展中發揮著重要作用[1]。生理情況下，HER-2處于非激活狀態，當受到某些不良因素刺激后可被異常激活，通過多個信號通路參與調控細胞增殖及凋亡、促腫瘤因子生成、新生血管形成、腫瘤浸潤轉移等[2，3]。在乳腺癌中，有近30%的患者存在HER-2過表達，且陽性表達的患者預后顯著差于HER-2陰性患者[4]。在胃癌中，HER-2表達也被認為是影響患者預后的獨立性危險因素。本文就HER-2陽性胃癌的研究進展作一綜述。

1 HER-2的特性及在胃癌中表達

1.1 HER-2的特性? HER-2蛋白是表皮生長因子受體家族的成員之一，該家族還包括 HER-1、HER-2、HER-3及HER-4，都有相似的結構基團，包括胞外結構域、螺旋形跨膜單位及胞內酪氨酸激酶域[5，6]。當被受體與配體結合后，多條下游信號通路被激活，形成復雜的信號調控網絡。HER-2定位于人染色體17q21，編碼糖跨膜蛋白參與細胞信號轉導，可通過高水平擴增使細胞獲得致癌性[7]。

1.2 HER-2在胃癌中的表達? 目前的研究表明，HER-2在膀胱癌、卵巢癌、結直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤的發生發展中發揮著重要作用[8]。例如，在侵襲性乳腺癌中，約15%～36%的患者存在HER-2異常高表達，這類患者患者的預后也顯著更差[9]。在胃癌中，約11%～28%的患者存在HER-2過表達，但在不同地區、不同生活習性的人群中檢出率差異較大。歐洲學者的報到率大多低于20%，且以腸型胃癌的檢出率更高[10]。在北美地區，HER-2過表達的發生率約為12%，同樣以腸型胃癌的檢出率更高[11]。中國學者的報道率大多在14%～25%，王昆宇等[12]報道稱，與低分化腺癌相比，高-中分化程度腺癌的HER-2陽性明顯更高，腸型胃癌的檢出率明顯高于其他類型。但患者年齡、性別、TNM分期、腫瘤定位對HER-2的表達狀態無明顯影響。

2胃癌組織中的HER-2檢測

準確有效的HER-2檢測對制定進一步治療方案、判斷預后有重要作用。免疫組化法及原位雜交法是目前最主流的檢測方法[13]。胃癌細胞具有特殊的結構，其腫瘤異質性明顯，基底染色模式不完整，若采用與乳腺癌、肺癌相似的評判標準判讀染色結果，會使HER-2陽性率偏低，假陽性率顯著上升，導致后續治療保守，難以奏效[14]。因此，目前國際上普遍采用HOFMAN等[15]的建議方法，以組織標本10%為臨界值，此法也被ToGA試驗采納，結果顯示3803例標本中，HER-2陽性率約為為16.6%。2011年中華醫學會發布權威指南指出[16]，免疫組化法是檢測胃癌HER-2表達的首選方法，根據染色程度的不同，分為IHC3+、IHC2+、IHC1+及0四個等級，其中，0與IHC1+級判讀為陰性，IHC3+為陽性，IHC2+需進一步加作原位雜交檢測。2016年胃癌HER-2檢測指南進行了更新[17]，在實際操作中，有時需對活檢標本進行檢測，但目前關于活檢標本的HER-2檢測未被廣泛應用，而原位雜交法的檢測效率不高，導致部分IHC2+的患者不能明確診斷HER-2表達狀態，這在文獻中反映為部分研究者的報道率差異較大。這也是在實際臨床中需要進一步解決完善的問題。

3 HER-2陽性胃癌中的治療

3.1一線治療? 目前的研究已證實[1]，曲妥珠單抗聯合聯合化療藥，如5-氟尿嘧啶、順鉑等對HER-2陽性的晚期患者有顯著療效。HerMES試驗[18]對383例HER-2陽性晚期胃癌患者進行隨訪后發現，僅有28.7%的患者完整接受了曲妥珠單抗+5-Fu/卡培他濱+順鉑的治療方案，半數以上的患者接受了如化療聯合亞葉酸鈣、多西他賽或曲妥珠單抗單藥等方案，全組患者的中位無病生存期為7.73個月，與ToGA試驗的6.7個月相近。在亞洲國家，S-1+順鉑仍然是治療局部進展期胃癌的標注方案之一，在HERBIS-1研究中[19]，全組患者的中位生存期為16個月，無進展生存期為7.8個月，疾病進展時間分別為5.7個月，這表明，對HER-2陽性的轉移性胃癌患者而言，曲妥珠單抗聯合SP方案也有較好的應用前景。

3.2二線治療? 曲妥珠單抗在HER-2陽性胃癌的一線治療中顯示出了獨特優勢，基于這些成果，研究者們開始更加關注其對二線治療患者的效能[20]。紫杉類化療藥物是5-氟尿嘧啶治療失敗后，晚期胃癌患者的備選二線方案之一，在許多研究中，均被選為聯合化療藥。在一項回顧性研究中，Dai GH等[21]選取了既往行曲妥珠單抗+5-Fu治療失敗的患者為研究對象，在二線治療中應用曲妥珠單抗+紫杉類方案，結果發現，無病生存期與總體生存期達到了可喜的6.8個月與16個月，這一結果在Ⅱ期臨床試驗JFMC45-1102中也得到驗證[22]。目前，曲妥珠單抗+紫杉醇的聯合方案是既往未接受曲妥珠及5-FU失敗后的HER-2（+）患者的最佳備選方案。

3.3轉化及新輔助治療? 已有許多研究者報道稱，曲妥珠單抗聯合化療是十分有效的新輔助化療方案。HER-FLOT研究是一項旨在明確曲妥珠單抗聯合FLOT化療方案對HER-2陽性的進展胃食管腺癌療效的Ⅱ期臨床試驗，其隨訪發現，4個周期的新輔助化療后，患者完全緩解率為23%[23]。2015年美國腫瘤臨床學會發布了多中心Ⅱ期臨床NEOHX試驗的結果[22]，確認了曲妥珠單抗+卡培他濱/奧沙利鉑對HER-2陽性可切除胃食管腺癌的療效，約71%的患者生存超過18個月。這些大規模的臨床試驗都證實了曲妥珠單抗在HER-2陽性胃-食管腺癌或胃腺癌新輔助化療中的價值。

4 HER-2與胃癌預后的關系

目前，關于HER-2表達對患者預后影響的研究結論尚未達成一致。ToGA試驗將HER-2（+）患者隨機分為單純化療組與化療+曲妥珠單抗組，結果顯示，兩組患者的中位總體生存期分別為11.1個月與13.8個月，表明聯合治療比單純化療更能使患者獲益，HER-2高表達對規律治療的患者而言意味著更好的預后，但試驗研究者同時也指出，HER-2高表達與患者預后的關系仍需要更多的循證醫學證據證明。Bang YJ等[24]研究則指出，HER-2高表達與胃癌高侵襲性、高轉移率密切相關，是預后不良的信號。在一項Meta分析中[25]，研究者發現HER-2高表達是胃癌患者預后不良的強烈信號，且HER-2表達狀態及程度與腫瘤分化程度、Bormann分型、勞倫斯分型密切相關。在中國學者的諸多研究中也有相似結論。

但也有研究者提出了不同結論，Grabsch H等[26]對924例進展期手術胃癌患者進行隨訪研究后發現，HER-2高表達雖然會使患者預后產生一定的消極影響，但并不是影響預后的獨立性危險因素。Kang YK等[27]對169例原發性胃腺癌及食管-胃結合處腺癌患者隨訪后發現，HER-2表達對患者預后無任何預測意義。Satoh T等[28]實施了一項包含726例胃癌患者的大規模研究，結果也認為HER-2高表達不能作為判斷預后的獨立性指標。

5總結

在世界范圍內，胃癌是惡性腫瘤相關的第三大病因，HER-2是目前胃癌基因分子分型研究中的重要組成。曲妥珠單抗在胃癌的一線、二線以及新輔助化療中均顯示出了獨特療效，在目前關于晚期胃癌轉化治療、局部進展期胃癌的治療也有望發揮更大作用。但目前包括HER-2狀態與胃癌預后關系等許多問題仍充滿爭議，還需要進一步的循證醫學證據，才能對HER-2陽性胃癌患者實施更科學、更有效的治療管理。

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