結合靶向藥物綜合治療結腸癌肝及肝外轉移術后7年1例報告

黃富全

關鍵詞：結腸癌;靶向藥物;RFA;TACE

中圖分類號：R735.35? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.061

文章編號：1006-1959（2019）01-0186-03

結腸癌（colon cancer）是最常見癌癥之一，大約35%的患者伴肝轉移，結腸癌肝轉移（CRLM）患者中位生存期僅6～12個月[1]。對有手術切除機會的結腸癌肝或肝外轉移的患者，手術切除依然是結腸癌轉移患者唯一獲得長期生存的手段。有文獻報道，對早期結腸癌手術切除術后5年生存率可達50%～80%[2]。然而，對結腸癌肝及肝外轉移患者單一手術切除病灶，術后腫瘤復發率極高，嚴重影響患者生存期。近年來，隨著分子生物學和介入放射學科的發展，更多更有效的靶向藥物及先進的介入治療（如RFA、TACE）應用于結腸癌肝及肝外轉移患者，使得患者生存率得到一定程度提高[3]。目前，對結腸癌肝及肝外轉移術后行靶向藥物聯合RFA、TACE綜合治療方案的報告不多，我科對1例患者病灶切除術后結合靶向藥物等綜合治療長期生存（約7年），療效滿意，現報告如下。

1 臨床資料

羅某，男，53歲。患者因反復腹痛、便秘到醫院就診。入院查血示：WBC 8.2×109/L，PLT 150×109/L，D-二聚體0.9 mg/L，總膽紅素27.1 μmol/L，直接膽紅素13.9 μmol/L，間接膽紅素13.2 μmol/L，谷丙轉氨酶61 U/L，谷草轉氨酶71 U/L， AFP 15.4 ng/ml，CEA 20 ng/ml，CA19-9 40 U/ml，余電解質、腎功能、凝血功能、輸血前檢查等未見明顯異常。胸片、心電圖、心臟彩超未見明顯異常。于2011年10月29日行PET-CT提示：結腸癌（橫結腸中部？降結腸？）并：①肝臟右后葉轉移;②腸系膜淋巴結可疑;③全身（含腦）其余部位未見明確的轉移灶。腸鏡+病理檢查示：（降結腸）管狀腺癌Ⅰ～Ⅱ級。完善術前檢查后于2011年10月31日行橫結腸切除，被侵犯空腸切除吻合;盆底腫物切除;肝二葉腫物切除。術后病理：（結腸）管狀腺癌Ⅱ級;癌浸潤腸壁全層并浸潤吡鄰小腸的漿膜層、肌層及粘膜下層;兩切緣無癌;（結腸旁）淋巴結1枚無癌;（小腸系膜）淋巴結1/4枚癌轉移;（右葉）肝組織有管狀腺癌轉移。術后根據CSCO原發性結直腸癌診療指南選擇全身化療方案及靶向治療方案。術后給予患者Oxaliplatin1（江蘇恒瑞，50 mg/支粉針）50 mg+CF（江蘇恒瑞，0.1 g/支粉針）600 mg +5-FU（重慶普立科，5 g/支）5.0 g方案化療，治療3療程（6次），至2012年2月13日再次入院，PET-CT提示：肝包膜結節代謝活躍，考慮轉移瘤;于2月25日～28日行Oxaliplatin 150 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g（雙周）方案化療半程（1次）。同年4月15日，PET-CT提示：肝轉移瘤較前縮小。于4月21日～25日行FolFox方案化療，5月6日行CT引導下肝轉移瘤射頻消融術（RFA術），術后行FolFox方案化療。同年7月8日，PET-CT提示：肝轉移瘤代謝活躍，較前明顯增大。肝臟增強CT提示：肝包膜RFA術后改變。肝臟超聲造影提示：惡性造影聲像。骨ECT提示：左第六后肋骨局部代謝略活躍。

于8月8 日行肝右葉轉移瘤切除術+膈肌修補術，術后病理回報提示：中分化腺癌。術后PET-CT提示：肝周病灶代謝較為活躍，較前明顯縮小、代謝活躍程度明顯減低。于9月3日～28日行rinotecan+ Fudr方案化療2次。于10月13日～12月24日Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg肝動脈120 h灌注方案治療，共4次。2013年2月5日～3月18日行Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg方案化療。6月19日查CEA12.17 ng/ml;肝臟MRI、超聲造影、PET-CT均提示：肝S5、S6實質占位病變，考慮轉移。于6月30日再次行肝轉移瘤RFA術。8月3日查CEA25.23 ng/ml;肝臟MRI、超聲均提示無明顯改變（對比6月23日）。并于8月7日行肝腫物RFA術，術程順利。9月11日查CEA59.26 ng/ml;PET-CT提示：肝臟數個小結節代謝較為活躍，胰腺周圍數個結節代謝活躍，考慮轉移瘤;于9月24日行Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（雙周）方案化療，復查CEA 60.35 ng/ml。2013年10月7日～2014年4月21日，CEA波動在4.97～31.38 ng/ml，一直以Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（雙周）方案化療，共7次。7月22日查CEA100.20 ng/ml;PET-CT提示：肝內多發結節，為新發病變，考慮轉移瘤復發。于8月2日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，化療后CEA49.83 ng/ml。于8月27日～12月17日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，CEA波動在6.50～21.24 ng/ml，共8次。2015年1月1日，CEA 20.07 ng/ml;肝臟MRI提示：肝內多發轉移瘤，較前部分結節稍增大，病灶基本同前。于1月7日行TACE術，同年1月17日、1月24日分別行肝臟腫瘤微波固化術，并于1月27日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。2月9日，CEA 34.94 ng/ml;肝臟MRI提示：肝轉移瘤治療后較前好轉。遂行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。此后患者行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療。2016年2月10日，行MRI提示：橫結腸癌多發轉移治療后，與2015年片對比：肝臟轉移瘤較前增大，增多。于2月15日行TACE術， 同年3月20日、3月28日分別行肝臟腫瘤微波固化術，于4月20日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。同年6月5日，PET-CT提示：肝轉移瘤病灶代謝活躍程度有所減低，腫瘤較前縮小。于6月10日～10月27日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共8次，CEA波動在15.60～38.29 ng/ml。2017年3月5日，行MRI提示：橫結腸癌多發轉移治療后，與2016年片對比：肝臟轉移瘤部分結節較前有所減小，治療后較前好轉。于3月10日～6月25日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共6次，CEA波動在10.30～18.54 ng/ml。同年8月10日行PET-CT提示：肝S2、S3實質占位病變，考慮轉移。于8月15日行肝轉移瘤RFA術，9月8日查CEA15.63 ng/ml，肝臟MRI提示：肝內多發轉移瘤，肝病灶較前無明顯變化。于9月15日，11月20日分別行TACE術，術后12月15日查CEA8.13 ng/ml。于2017年12月20日～2018年2月15日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共4次。2018年3月5日，行MRI提示：橫結腸癌多發轉移治療后，與2017年片對比：肝臟轉移瘤較前增大，增多。于3月8日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，4月20日復查CEA8.19 ng/ml。隨訪至今，患者帶瘤生存。

2 討論

CRC是最常見的三大惡性腫瘤之一，男女發病率分別排在第4、3位。大約50%的患者在疾病進展階段發展為肝轉移，高達2/3的患者死亡。手術切除可切除的病灶并留足夠的肝組織，仍是目前唯一潛在有效治療手段。但是，手術切除病灶后，患者5年生存率并未得到明顯改善，特別是對有肝轉移患者。近年來隨著腫瘤生物學的快速發展，使CRLM的治療進入了分子靶向治療時代，使不能手術切除的多發病灶的患者受益。有文獻報道，CRLM如能耐受手術切除病灶并聯合靶向化療藥，將獲得更高的生存率較單獨化療[4]。分子靶向治療主要作用于腫瘤生長因子受體或其下游信號通路，通過結合表皮生長因子受體（EGFR）并阻斷表皮生長因子受體胞外配體結合區域的下游信號而發揮抗腫瘤作用。Panitumumab作為一種全人源化表皮生長因子（EGFR）抗體，已被FDA批準用于CRLM的治療中。EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族成員，調控腫瘤細胞分化、調亡、增殖。其激活伴隨著腫瘤細胞增生、腫瘤抗調亡、轉移擴散。亦可通過激活腺管上皮細胞突變及增加惡性腫瘤受體或配體超表達導致腫瘤發生。Panitumumab為臨床上常用抗EGFR生物靶向藥，其能抑制腫瘤血管生成，聯合化療藥可最大程度抗腫瘤活性，使患者受益。國內學者劉歡等對40例結腸癌患者行Panitumumab聯合mFOLFOX6化療方案治療，對腫瘤總有效率為67.5%，且不良反應少[5]。Panitumumab、5-FU、oxaliplatin、irinotecan聯合化療方案作為一線化療方案治療mCRC指南。

對不可切除肝轉移局部病灶，RFA發揮著重要作用。RFA是最先也是最早應用于結腸癌肝轉移局部治療中。對于RFA的應用仍存在爭議，有反對者認為RFA只能用于<3個病灶且癌灶直徑<3 cm[6]。另一爭議是解剖位置。當癌細胞侵犯肝大血管時，會導致消融不完全，進而使得熱效應減少。盡管這樣，RFA在結腸癌肝轉移治療中的位置仍不能被取代。對于RFA散熱效應，肝動脈化療栓塞（TACE）能較好地解決這一難題。TACE通過局部化療及血管栓塞導致癌細胞缺血、壞死，這為TACE從分子理論水平上為治療肝癌提供依據。TACE已被證明可以延緩腫瘤進展及血管侵襲，并可延長肝癌患者存活期。TACE在治療肝轉移瘤時仍存在本身的不足：腫瘤的栓塞，不可避免地阻斷肝血供，一定程度上導致肝功損害;加之如果腫瘤血供較少，TACE通常不能使病變完全壞死，治療效果仍不太理想。而RFA可抵消這個缺陷，它不受血供限制，對大病灶可反復多次進行消融，同時RFA對肝功有保護功能。本例患者，綜合應用TACE、RFA治療，一定程度上發揮了兩種治療的優勢，使得患者生存期得到提高。

本例患者術前、術后隨訪均行PET/CT，有研究發現PET/CT較傳統影像學檢查優勢在于可明確術前診斷并評估可切除的病灶，使用PET/CT能使約1/3的CRLM患者改變治療方案。PET/CT對探測胃腸起源的肝轉移最為敏感，平均加權敏感度為90%～92%。PET/CT能為CRC臨床疾病分期提供額外的信息，尤其發現肝外疾病并約34%的患者為此改變治療方案。故PET/CT應作為術前診斷、分期有效檢查。術后如對懷疑復發且常規檢查不明確、不明原因CEA升高亦可行PET/CT。

Panitumumab作為單克隆靶向藥，已作為治療晚期重型轉移性結腸癌的核心藥，其聯合5-FU、oxaliplatin、irinotecan方案使許多患者受益。此外，聯合RFA、TACE等綜合治療能顯著延長患者生存期，提高生活質量。對已發生遠處轉移的病例，如本病例經積極綜合治療，仍可達到較長期存活。

參考文獻：

[1]Vandenhende MA，Buret J，Camou F，et al.Successful daptomycin lock therapy for implantable intra-arterial catheter infection in a patient with liver metastases of colon cancer[J].Diagn Microbiol Infect Dis，2014，78（4）：497-498.

[2]德吉，秦金玉，王瑾，等.早期結直腸癌淋巴結轉移的危險因素分析及內鏡切除指征的探討[J].中華消化內鏡雜志，2015，32（6）：367-370.

[3]何科，王晶，徐麗南，等.TACE聯合射頻消融治療結腸癌肝轉移患者的臨床療效[J].中華肝臟外科手術學電子雜志，2015，4（1）：31-34.

[4]胡海峰，年亮，孫曉東，等.帕尼單抗與西妥昔單抗聯合伊立替康治療KRAS野生型轉移性結直腸癌患者的療效分析[J].國際腫瘤學雜志，2015，42（12）：907-910.

[5]劉歡，郭茜，齊秀恒.帕尼單抗聯合Mfolfox 6方案對老年結直腸癌患者的臨床療效[J].國際老年醫學雜志，2017，38（3）：112-115.

[6]安永德，郭亞民，范龍鑫，等.手術切除聯合射頻消融治療結腸癌肝轉移療效分析[J].實用肝臟病雜志，2016，19（3）：327-330.