甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤45例

甲磺酸阿帕替尼于2014年10月被我國國家食品藥品監督管理局（CFDA）批準用于三線及以上治療進展或復發的晚期胃腺癌以及胃-食管結合部腺癌。同時也有研究證實，甲磺酸阿帕替尼在其他如肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤治療中均顯示一定療效。本研究回顧性分析51例接受甲磺酸阿帕替尼治療的晚期惡性腫瘤病人資料，評價甲磺酸阿帕替尼的療效和安全性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年8月1日至2019年7月31日期間池州市第二人民醫院腫瘤科收治的接受甲磺酸阿帕替尼治療的51例晚期惡性腫瘤病人作為研究對象，男性36例，女性15例；年齡范圍為41～82歲；腫瘤類型包括胃癌22例、食管癌8例、肺癌6例、肝癌6例、卵巢癌3例、大腸癌2例、乳腺癌1例、腦膠質瘤1例、軟組織肉瘤1例及腹膜惡性腫瘤1例等。納入標準：病人惡性腫瘤診斷均明確；有CT或MRI客觀影像學檢查可測量病灶；臨床分期均為Ⅳ期；依據美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分≤3分；血、尿常規及凝血、肝腎功能正常；預計生存期＞2個月。排除標準：存在出血可能的病人，包括咯血、嘔血、便血等；高血壓控制不理想的病人；拒絕接受治療或其他不可控因素的病人。本研究當中使用的甲磺酸阿帕替尼非適應證用藥惡性腫瘤類型滿足前期臨床研究支持，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求，并向病人近親屬講述了用藥過程中可能出現的并發癥和風險，滿足病人自愿原則，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號H20140103規格250 mg×10片/盒），每次500 mg，1次/日，餐后30 min口服。治療過程中如果病人出現不良反應且無法耐受時，可將藥量減至250 mg或停藥；42例病人采用單藥甲磺酸阿帕替尼靶向治療，其余采用聯合化療方案。

1.3 觀察指標

1.3.1

療效評價 在用藥2個月以后通過病灶影像學對近期治療效果進行評估。按照實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST 1.1）進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），其中客觀緩解率（ORR）=（CR＋PR）例數/總例數，疾病控制率（DCR）=（CR＋PR＋SD）例數/總例數。

1.3.2

隨訪 通過門診、住院或電話方式隨訪，隨訪截止日期為2019年9月30日。中位無進展生存（PFS）時間定義為從服用甲磺酸阿帕替尼至疾病進展或死亡或末次隨訪時間。中位總生存（OS）時間是指從服用甲磺酸阿帕替尼開始至死亡或末次隨訪時間。

1.3.3

不良反應評價 根據美國國立癌癥研究院常見不良事件評價標準4.0版（NCI-CTCAE 4.0）評價不良反應，分為0～4級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，應用Kaplan-Meier法進行生存分析，logrank法進行

χ

檢驗。

P

＜0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1

近期療效 51例病人中6例因藥物副作用、經濟困難或死亡等原因未服滿1個月自行停藥，無法評估療效，故45例可評估療效。其中，無CR病例，獲PR 12例（26.67%），SD 15例（33.33%）和PD 18例（40.00%），ORR和DCR分別為26.67%和60.00%。

2.1.2

遠期療效 至隨訪截止時間，45例病人的隨訪時間為2～23個月，中位隨訪7個月。中位PFS 4個月（95%CI：2.46～5.55個月），中位OS 7個月（95%CI：3.41～10.59個月）。服用甲磺酸阿帕替尼持續≥6個月者中位PFS為7個月，服藥不足6個月者中位PFS為4個月，差異有統計學意義（

χ

=6.244，

P

=0.012）。

2.2 不良反應

可評估45例晚期惡性腫瘤病人采用甲磺酸阿帕替尼進行治療后，有9例病人因藥物不良反應重，將劑量由500 mg/d減至250 mg/d。常見不良反應包括高血壓（44.44%）、蛋白尿（31.11%）、手足綜合征（26.67%）、膽紅素升高（22.22%）、轉氨酶升高（20.00%）及胃腸道反應（11.11%），表現為頭痛、水腫、肢端感覺異常及紅斑、納差、腹瀉等。不良反應大多為1～2級，3～4級不良反應發生率低，通過調整劑量或對癥處理均能有效控制。見表1。

表1 甲磺酸阿帕替尼治療后發生不良反應分級及發生率

3 討論

隨著分子生物學技術的發展，研究表明血管生成與腫瘤生長、轉移密切相關。腫瘤血管的生成過程中受到多種血管生成因子的調節，其中血管內皮生長因子（VEGF）和血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）是腫瘤血管生成的關鍵調控因子，其介導的信號轉導通路是腫瘤血管生成的重要途徑，在多種惡性腫瘤中都有過表達現象。

甲磺酸阿帕替尼是一種小分子抗血管生存靶向藥物，其作用機制是能夠競爭性結合受體細胞內酪氨酸激酶ATP結合位點，通過與VEGFR-2結合，抑制和阻斷VEGF/VEGFR-2的結合，使下游信號通路傳導受阻，抑制VEGF刺激內皮細胞增殖和遷移的作用，從而發揮抗腫瘤效應。有研究認為甲磺酸阿帕替尼通過結合VEGFR-2有力抑制Ret、c-Kit和c-Src等激酶的活性，并抑制VEGFR-2、c-Kit和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）-β2的細胞磷酸化，從而發揮抗腫瘤效果。也有研究認為甲磺酸阿帕替尼能夠逆轉化療藥物的耐藥性，直接抑制ATP結合盒轉運蛋白亞家族B1（ABCB1）和G2（ABCG2）的功能，逆轉ABCB1與ABCG2介導的多重耐藥性（MDR），導致細胞內化療藥的濃度顯著升高，從而間接發揮抗腫瘤作用。

眾多臨床研究證實甲磺酸阿帕替尼單藥或聯合化療在晚期胃癌治療中有較好的近期療效，同時也有一些研究超適應證嘗試應用甲磺酸阿帕替尼治療其他類型晚期惡性腫瘤，也取得了一定療效。曹軍麗等通過對比阿帕替尼聯合替吉奧膠囊組與單藥替吉奧膠囊組治療晚期無敏感基因突變或基因狀態不明的非小細胞肺癌，觀察組均較對照組在ORR、DCR、PFS及OS上有明顯優勢。朱澤民等納入8篇文獻共486例病人進行Meta分析，比較阿帕替尼聯合肝動脈化療栓塞術（TACE）與單獨TACE治療中晚期肝癌，結果顯示阿帕替尼組無論是近期療效或遠期療效均較對照組明顯改善。有研究應用甲磺酸阿帕替尼聯合DP方案（多西他賽注射液+順鉑注射液）治療晚期卵巢癌，與單純DP方案化療相比甲磺酸阿帕替尼組總有效率為92.31%，對照組為74.36%，差異有統計學意義；在緩解癌因性疼痛和疲乏狀況、改善病人生存質量、降低血清腫瘤標志物水平方面也有一定優勢。宋永波等對20例晚期乳腺癌病人使用阿帕替尼口服治療，與24例行姑息對癥支持治療相比，阿帕替尼組無論是ORR、DCR、PFS或OS均優于姑息治療組。本研究囊括了多種類型晚期惡性腫瘤，盡管無CR病例，但有12例病人獲得PR（26.67%），SD 15例（33.33%），ORR和DCR分別為26.67%和60.00%。45例可評價病人隨訪后進一步分析，中位PFS 4個月（95%CI：2.46～5.55個月），中位OS 7個月（95%CI：3.41～10.59個月）。其中，服用甲磺酸阿帕替尼持續6個月或以上者中位PFS為7個月，而服藥不足6個月者中位PFS為4個月，差異有統計學意義（

P＜

0.05）。研究表明甲磺酸阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤有較好的近期療效，并能夠延長病人的PFS或OS。

甲磺酸阿帕替尼的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性。血液學毒性一般都表現為輕度，3級及以上不良反應罕見，主要見于血小板和白細胞的減少。非血液學毒性中3、4級藥物不良反應最常見于高血壓、蛋白尿、手足綜合征等。本研究常見不良反應主要有高血壓（20/45）、蛋白尿（14/45）、手足綜合征（12/45）、膽紅素升高（10/45）、轉氨酶升高（9/45）及胃腸道反應（5/45），不良反應大多數為1～2級，3～4級少見，通過調整劑量或對癥處理所有不良反應均能有效控制。

甲磺酸阿帕替尼自成功上市以來，除了被應用于三線及以上治療進展或復發的晚期胃腺癌以及胃-食管結合部腺癌，還被應用于其他實體腫瘤的Ⅱ/Ⅲ臨床研究，顯示出廣譜抗腫瘤活性，取得了較好的治療效果，藥物不良反應輕，安全可控。