血漿氧化三甲胺檢測對急性心肌梗死患者心室重構(gòu)及預(yù)后的評估價(jià)值

袁曉宇，潘閔，楊鵬，陳楚，施偉慧，袁菊萍，黃中偉

(1南通大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南通226001；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院)

急性心肌梗死是指心肌由于持久且嚴(yán)重的血供不足而引起心肌細(xì)胞急性缺血，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損傷甚至壞死，發(fā)病兇險(xiǎn)、病死率高、預(yù)后差[1]。早期診斷并評估患者病情嚴(yán)重程度，對制訂針對性治療方案，改善患者病情和提高預(yù)后有重要意義。肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)及腫瘤壞死因子α等炎癥因子是臨床常用于輔助診斷急性心肌梗死的指標(biāo)，但靈敏度和特異度較差[2～4]。氧化三甲胺(TMAO)是富含磷脂酰膽堿、膽堿的動物制品經(jīng)腸道吸收后在肝臟內(nèi)代謝的產(chǎn)物。研究顯示[5,6]，TMAO水平升高是預(yù)測動脈粥樣硬化的獨(dú)立指標(biāo)，同時(shí)與心肌梗死、腦卒中等心血管事件密切相關(guān)。關(guān)于血漿TMAO與急性心肌梗死發(fā)病的關(guān)系，目前相關(guān)報(bào)道較少。2017年1月～2018年1月，本研究檢測了103例急性心肌梗死患者血漿TMAO水平，旨在探討血漿TMAO檢測在急性心肌梗死心室重構(gòu)、預(yù)后評估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年1月～2018年1月南通大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治的急性心肌梗死患者103例為病例組，男62例、女41例，年齡45～79(58.2±11.7)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)21～29(24.9±3.6)kg/m2。梗死類型：NSTEMI 47例，STEMI 56例；梗死部位：前壁和側(cè)壁51例，下壁和后壁52例；冠狀動脈單支病變42例，兩支病變39例，三支及以上病變22例；血流分級：TIMI 0～1級45例，TIMI 2級31例，TIMI 3級27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次發(fā)病，發(fā)病<24 h；臨床癥狀及心電圖、超聲心動圖、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診為急性心肌梗死，并符合2012年全球心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；均行PCI治療；納入研究前未服用可能影響研究結(jié)果的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠及哺乳期；肝、腎功能障礙；感染性疾病及自身免疫性疾病；控制不佳的高血壓、糖尿??；伴可能影響本研究結(jié)果的心臟疾病，如心肌病、心臟瓣膜病、主動脈瘤、心力衰竭；惡性腫瘤；其他可能影響本研究結(jié)果的疾病。選取同期體檢健康者60例為對照組，男33例、女27例，年齡35～73(56.9±12.8)歲，BMI 20～28(24.3±3.4)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 血漿TMAO檢測 急性心肌梗死患者于入院時(shí)或次日清晨抽取空腹肘靜脈血5 mL，健康體檢者于體檢當(dāng)日抽取空腹肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心5 min，留取血漿并將其置于-80 ℃下保存?zhèn)溆?。用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測血漿TMAO，儀器為AB Sciex 5500 QTRAP質(zhì)譜儀(上海博苑生物科技有限公司)，嚴(yán)格按說明書操作。

1.3 心室重構(gòu)參數(shù)檢測 患者入院時(shí)均接受超聲心動圖檢查，采用GE Vivid7超聲診斷系統(tǒng)(美國GE公司)，M3S探頭，探頭頻率2～4 MHz，記錄心室重構(gòu)參數(shù)，包括左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室后壁舒張末期厚度(PWD)、左心室后壁收縮末期厚度(PWS)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，根據(jù)Simpson法計(jì)算左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

1.4 不良心血管事件觀察 通過門診或電話的方式隨訪，并記錄急性心肌梗死患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的不良心血管事件，包括惡性心律失常、心力衰竭、心源性休克、死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組血漿TMAO水平比較 病例組、對照組血漿TMAO水平分別為(6.82±1.37)、(2.25±1.08)μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 兩組心室重構(gòu)參數(shù)比較 病例組LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI大于對照組(P均<0.05)，LVEF低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組心室重構(gòu)參數(shù)比較

2.3 血漿TMAO水平與心室重構(gòu)參數(shù)的相關(guān)性 血漿TMAO水平與LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈正相關(guān)(r分別為0.532、0.463、0.491、0.486、0.569，P均<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.519，P<0.05)。

2.4 血漿TMAO對急性心肌梗死患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 PCI術(shù)后6個月，發(fā)生不良心血管事件17例(16.50%)，惡性心律失常10例、心力衰竭3例、心源性休克3例、死亡1例。TMAO對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)預(yù)后判斷的AUC為0.877，95%CI為0.806～0.947，此時(shí)TMAO最佳截?cái)嘀禐?.08 μmol/L，靈敏度、特異度分別為0.76、0.89，準(zhǔn)確度為0.85。見圖1。

圖1 TMAO對急性心肌梗死預(yù)后判斷的ROC曲線

3 討論

急性心肌梗死臨床典型表現(xiàn)包括持續(xù)性心絞痛、心力衰竭、休克，隨著人們生活方式的改變及生活節(jié)奏的加快，急性心肌梗死發(fā)病率及病死率呈升高趨勢[8]。典型臨床表現(xiàn)、心電圖檢查結(jié)合實(shí)驗(yàn)室心肌酶水平升高是目前臨床診斷急性心肌梗死的常用手段。但研究[9,10]顯示，近25%的患者早期無典型臨床癥狀；心電圖檢查也僅能在患者發(fā)作時(shí)才能檢出心肌梗死的特征性ST段改變；cTnI、CK-MB是診斷心肌梗死常見心肌酶指標(biāo)，在心肌細(xì)胞受到損傷時(shí)由心肌細(xì)胞大量合成并釋放到血清中，實(shí)驗(yàn)室檢測二者升高可輔助診斷急性心肌梗死，但血清中cTnI、CK-MB水平是在心肌梗死后6～8 h才升高，因此可延誤對急性心肌梗死的診治。尋找靈敏度高、特異度好的生化標(biāo)志物輔助臨床診斷急性心肌梗死已成為研究熱點(diǎn)。

TMAO是三甲胺形成的N-氧化物，具有促進(jìn)肌肉生長的作用，作為飼料添加劑，目前廣泛用于禽類、魚類等的飼養(yǎng)，人體攝入富含磷脂酰膽堿、膽堿的蛋類、紅肉等動物制品，進(jìn)入腸道后，在腸道菌群的作用下代謝生成TMA，TMA通過腸道的吸收進(jìn)入血液循環(huán)，并在肝臟黃素單加氧酶的催化下氧化合成TMAO[11,12]。研究[6,13]證實(shí)，腸道通透性改變及微循環(huán)損傷等腸道結(jié)構(gòu)和功能的變化與動脈粥樣硬化有關(guān)，因此推測TMAO可能介導(dǎo)了心血管疾病發(fā)病過程。Wang等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)TMAO水平升高能清除受體分化抗原36(CD36)及清道夫受體A(SRA)的表達(dá)而抑制膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，造成膽固醇大量堆積在細(xì)胞內(nèi)而形成動脈粥樣斑塊，此外，TMAO通過下調(diào)Cyp7a1表達(dá)而使膽固醇在細(xì)胞內(nèi)堆積并形成泡沫細(xì)胞而促使動脈粥樣硬化發(fā)生，因此其推測TMAO是預(yù)測冠狀動脈疾病的高危因素。Tang等[15]通過前瞻性隊(duì)列研究觀察720例穩(wěn)定型心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)空腹血漿TMAO水平升高可預(yù)測患者預(yù)后，水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大。張瑗等[16]證實(shí)，TMAO可作為評估心力衰竭患者病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血漿TMAO水平高于對照組，說明血漿TMAO可能參與了急性心肌梗死發(fā)病，與研究[17]結(jié)果相似。心室重構(gòu)是指心室出現(xiàn)梗死后，機(jī)體在梗死區(qū)域代償性的病變修復(fù)過程，主要體現(xiàn)為心室壁增厚、心臟形變能力減弱等，心肌缺血損傷后的心室重構(gòu)是引起患者心力衰竭、休克甚至死亡等不良預(yù)后的病理基礎(chǔ)，因此，心室重構(gòu)是反映急性心肌梗死患者病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[18,19]。LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVM等增大提示心室重構(gòu)，增大越明顯提示心室重構(gòu)越嚴(yán)重，患者病情越嚴(yán)重；LVEF則相反，其減少越明顯則表明患者心室重構(gòu)越顯著。本研究中，急性心肌梗死患者LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI均大于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示急性心肌梗死患者心室重構(gòu)明顯，心室重構(gòu)參數(shù)可作為評估急性心肌梗死病情的重要指標(biāo)。Pearson積矩相關(guān)發(fā)現(xiàn)，患者血漿TMAO與LAD、LVPWT、PWD、PWS、LVMI呈不同程度正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。急性心肌梗死后血漿TMAO與心室重構(gòu)密切相關(guān)，提示TMAO可作為評估急性心肌梗死患者病情嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物。

本研究患者PCI術(shù)后6個月內(nèi)，有16.50%的患者發(fā)生不良心血管事件。ROC曲線分析顯示，血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預(yù)后預(yù)測的AUC為0.877，最佳截?cái)嘀禐?.08 μmol/L，此時(shí)的靈敏度、特異度分別為0.76、0.89，準(zhǔn)確度為0.85，提示血漿TMAO對急性心肌梗死患者不良預(yù)后有較高的預(yù)測價(jià)值。但仍要注意的是，TMAO的靈敏度稍差，表明其預(yù)測急性心肌梗死患者預(yù)后時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀及其他檢查指標(biāo)綜合分析。

綜上所述，血漿TMAO可能參與了急性心肌梗死的發(fā)生發(fā)展，且與心室重構(gòu)密切相關(guān)，早期檢測可作為臨床輔助診斷急性心肌梗死病情嚴(yán)重程度、評估預(yù)后的重要標(biāo)志物。