多西他賽不同聯(lián)合用藥方案周劑量治療晚期胃癌的研究

張惠玲，張宏偉，徐黎明

(四川省資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 資陽(yáng) 641300)

胃癌起源于胃黏膜上皮，具有較高的發(fā)病率和死亡率。近年來(lái)胃早癌診斷技術(shù)的不斷提升，有助于胃癌早中期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)予以有效外科根治性治療，可減少了癌灶的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，改善患者疾病轉(zhuǎn)歸，同時(shí)為胃癌后期治療爭(zhēng)取寶貴時(shí)間[1]。聯(lián)合化療是晚期或不能耐受手術(shù)胃癌患者常用化療方案，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。常用化療藥物有多西他賽、鉑類等，既往研究表明，多西他賽與鉑類等藥物聯(lián)合化療會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，且聯(lián)合方案不同患者副作用亦不同[2，3]。本研究探討多西他賽聯(lián)合不同鉑類藥物應(yīng)用于晚期胃癌，觀察不同組合治療患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)，分析其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2014年5月至2016年5月收治本院腫瘤科的晚期胃癌患者70例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)病理學(xué)確診為腺癌；②無(wú)化療禁忌證，患者年齡≤65歲；③化療前均未行多西他賽、紫杉醇類藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①用藥前已出現(xiàn)肝、腎功能障礙者；②對(duì)化療藥物(多西他賽、紫杉醇)過(guò)敏者；③用藥前有精神意識(shí)障礙者。按化療方案不同分為觀察組(O組)及對(duì)照組(C組)，每組35例。O組男22例，女13例；年齡(51.2±9.7)歲，其中腫瘤位于胃底及賁門(mén)部15例，胃角部7例，胃體上部3例，胃體中部4例，胃體下部3例，胃竇及幽門(mén)部3例；其中腫瘤Ⅲ期23例，Ⅳ期12例。C組男19例，女16例；年齡(50.4±9.6歲)，腫瘤位于胃底及賁門(mén)部12例，胃角部5例，胃體上部3例，胃體中部5例，胃體下部4例，胃竇及幽門(mén)部6例；分期Ⅲ期20例，Ⅳ期15例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2方法O組靜脈滴注多西他賽(商品名：艾素，江蘇恒瑞，批號(hào)：20140215009)35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注奧沙利鉑(商品名：奧正南，江蘇奧賽康，批號(hào)：1401876)120 mg/m2，第1天。C組靜脈滴注多西他賽35 mg/m2，第1、8天，靜脈滴注順鉑(齊魯制藥，批號(hào)：11001589)60 mg/m2，第1天。兩組化療周期均為21天。共4個(gè)周期。兩組患者在化療前均靜脈給予地塞米松10 mg推注，化療期間給予包括止吐、升白細(xì)胞等手段的常規(guī)治療，每3天復(fù)查一次血常規(guī)，每7天復(fù)查一次血生化。

1.3觀察指標(biāo)于化療結(jié)束后4周評(píng)價(jià)兩組患者化療近期效果，記錄兩組1年無(wú)病生存時(shí)間、總生存時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。以化療結(jié)束后患者病灶再次出現(xiàn)擴(kuò)大或新發(fā)病灶定義為疾病進(jìn)展。化療效果評(píng)價(jià)按照WHO制定的近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)執(zhí)行[4]，完全緩解(CR)：病灶消失；部分緩解(PR)：病灶最大內(nèi)徑減少大于等于30%；病變穩(wěn)定(SD)：病灶直徑減小小于30%或增加小于20%；病變進(jìn)展(PD)病灶直徑增大大于等于20%或病灶擴(kuò)散。(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%表示總有效率。采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health，NIH)與美國(guó)NCI-生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)和信息技術(shù)中心(Center for Biomedical Informatics and Information Technology，CBIIT)聯(lián)合發(fā)布的《通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版》(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0，CTCAE v4.0)對(duì)患者化療后不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)，生存時(shí)間用Kaplan- Meier生存曲線法描述，并以Log-Rank檢驗(yàn)組間差異。P< 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期效果兩種化療方案的總體療效分別為65.71%、60.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組化療藥物效果比較 [n(%)]

2.2生存時(shí)間情況兩組均行為期1年的化療后隨訪，其中O組無(wú)失訪，C組失訪1例，兩組1年無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為(10.07±0.35)月、(9.20±0.65)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.960，P= 0.327)，見(jiàn)圖1；兩組患者中位生存時(shí)間分別為(10.34±0.40)月、(9.77±0.59)月；差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.107，P= 0.743)，見(jiàn)圖2。

圖1 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較

圖2 兩組1年總生存率比較

2.3不良反應(yīng)O組有不良反應(yīng)者共12例，發(fā)生率為34.29%；C組有不良反應(yīng)者共24例，發(fā)生率為68.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.235，P< 0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組化療藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

目前對(duì)胃癌的早癌篩查困難，多數(shù)患者在經(jīng)多次病理檢查確診為胃癌后其胃癌分期已經(jīng)處于晚期，手術(shù)治療無(wú)法取得理想效果且患者對(duì)手術(shù)耐受降低，風(fēng)險(xiǎn)增加。因此晚期患者化療效果更佳，且聯(lián)合化療優(yōu)于單一藥物治療[5，6]。多西他賽作為胃癌化療的常用藥物，其無(wú)論是單獨(dú)用藥或聯(lián)合其他抗腫瘤藥，均可以對(duì)進(jìn)展期胃癌產(chǎn)生一定的治療效果。有研究顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑治療進(jìn)展期胃癌有效率可達(dá)56%，優(yōu)于單用順鉑化療[7]。劉林等[8]的研究顯示，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)治療進(jìn)展期胃癌有一定的療效，并且安全性較高。本研究將多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療方案用于晚期胃癌患者，結(jié)果表明治療有效率為68.57%，與國(guó)內(nèi)卓小麗等[9]等研究結(jié)果類似。

多西他賽是針對(duì)細(xì)胞分裂周期中M期的特異性藥物，它能夠促進(jìn)細(xì)胞小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其聚解，從而降低小管的數(shù)量，同時(shí)破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[10]，抑制微管網(wǎng)的重組過(guò)程，發(fā)揮抗腫瘤作用。在臨床工作中，多西他賽與鉑類抗腫瘤藥物的聯(lián)合已成為最常用的化療方案之一。國(guó)內(nèi)韓曉娜等[11]研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽聯(lián)合化療方案用于晚期胃癌患者有效率顯著優(yōu)于ECF常規(guī)化療方案。奧沙利鉑為第三代鉑類，以腫瘤細(xì)胞DNA為作用靶位，鉑原子交叉聯(lián)結(jié)DNA，通過(guò)拮抗腫瘤細(xì)胞復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，阻斷胞核中DNA的復(fù)制過(guò)程。一些動(dòng)物研究表明，奧沙利鉑與DNA結(jié)合速度較順鉑快10倍以上[12]，表明奧沙利鉑較順鉑治療晚期胃癌療效更佳。在我們的研究中也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期胃癌患者，使用多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑后，其無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率與聯(lián)合順鉑方案相當(dāng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因，可能與樣本量不足以及聯(lián)合奧沙利鉑化療對(duì)晚期胃癌患者的臨床獲益和遠(yuǎn)期生存率還有待觀察有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑的副作用明顯低于多西他賽聯(lián)合順鉑，在整個(gè)試驗(yàn)中未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)的病例，其結(jié)果表明多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療方案臨床應(yīng)用安全性高。奧沙利鉑的交叉耐藥性和毒性反應(yīng)發(fā)生率均較低，且在用藥后無(wú)需水化治療[13]，這可能是O組不良反應(yīng)發(fā)生率低的原因之一，對(duì)提高患者化療期間的生活質(zhì)量，保障化療藥物的用藥安全至關(guān)重要。本研究中，用藥方案為每3周給予一次奧沙利鉑，既往有研究表明每3周給予一次奧沙利鉑，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率較順鉑聯(lián)合化療方案顯著降低[14]。李俊等[15]研究還發(fā)現(xiàn)每3周一次多西他賽給藥較每周一次的給藥方案用藥劑量顯著降低，同時(shí)能使患者化療過(guò)程中的耐受性顯著提高，保障了藥物治療安全。黃晉熙等[16]研究也發(fā)現(xiàn)多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑用于局部晚期胃癌患者療效可靠，不良反應(yīng)輕微，患者依從性高，同時(shí)還指出多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑化療方案有可能成為未來(lái)治療局部晚期胃癌的一線化療方案。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑化療方案相比，兩者療效相當(dāng)，對(duì)患者生存期影響無(wú)顯著差異，但前者不良反應(yīng)輕微、患者耐受性好，能有效提高化療安全性，值得臨床推廣。