左心室肥厚與阿爾茨海默病的關系探討

李曉佳，王曉平，葉 芳，楊麗立，肖 軍，王 珊，王 蓉

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院 a.神經內科，b.心臟超聲科，c.檢驗科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)是一種變性疾病，近年越來越多研究發現心血管疾病也是AD發病的重要原因。一系列縱向研究發現有心血管疾病的老年患者較沒有心血管疾病的人群出現認知功能下降的幅度更大[1]，也更容易發生癡呆。AD的病理改變常常持續數年甚至十年以上才出現臨床表現[2]，因此在臨床癡呆發生前，尋找能夠早期控制認知功能損害的標志物預防癡呆尤為重要。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是心臟長期暴露于心血管疾病尤其是高血壓病出現的典型病理改變，有學者發現LVH參與了認知功能下降和癡呆的發病[3]，但以往的研究集中在LVH與各種類型癡呆包括血管性癡呆的關系。本研究探討左心室肥厚是否與有著復雜發病機制的AD有關，并假設LVH是心血管疾病和AD之間的一種病理狀態，是一種可以早期預測心血管疾病發展成為AD的臨床指標。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年3月至2018年3月在我院住院部和門診診斷可能AD的患者，年齡65歲以上，診斷參照美國神經語言障礙與卒中研究所-阿爾茨海默氏病及相關疾病協會(NINCDS /ADRDA) “很可能AD”診斷標準[4]，納入224例AD患者。選取同期65歲以上，自愿參加研究并能配合完成各種檢查的非AD體檢者200例為對照組。排除：有血管性癡呆、大面積腦梗死、腦出血、癲癇患者，有其他影響認知的感染、特殊感染、維生素缺乏、中毒、頭外傷等疾病患者，有抑郁焦慮或其他精神疾病患者，各種原因不能完成精神智能量表測定者。所有研究者均自愿參加實驗，并簽訂知情同意書。

1.2方法①記錄所有研究者基本資料、血壓、體重指數，根據高血壓病、靜止性腦梗死、2型糖尿病診斷標準詳細記錄患者病史，②所有研究者常規完成血常規、血生化、血脂全套、輸血全套、腫瘤標記物、糖化血紅蛋白、糖耐量實驗、頭顱CT或者MRI、動態血壓等實驗室檢查，③所有研究者在安靜診斷室完成簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)神經心理測定，由經過正規培訓的醫師完成。④所有研究者在我院心血管超聲研究室進行經胸廓超聲心動圖檢查(TTE)，所有參與者的心臟測值由經過專業培訓的超聲工作者收集并由經驗豐富的高級研究者線下復核。在左室長軸切面舒張期測量，觀察指標有：舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)和室間隔厚度(IVST)，左心室肥厚診斷標準：(2015 EACVI/ASE標準)：IVST 或LVPWT≥11(男性) 和IVST 或LVPWT≥10 mm(女性) 為LVH[5]。

1.3統計學方法采用SPSS 23軟件進行數據統計。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；危險因素分析采用多因素Logistic回歸模型分析。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1AD組和非AD組一般資料比較兩組年齡、性別、膽固醇、LDL-C、BMI、受教育時間比較差異無統計學意義(P> 0.05)。AD組MMSE評分低于對照組，LVH、靜止性腦梗死、糖尿病、高血壓病檢出率高于對照組，見表1。

表1 AD組和對照組一般資料比較

2.2AD發病的危險因素分析Logistic回歸分析發現，左心室肥厚、高血壓病、靜止性腦梗死、糖尿病為AD發病的危險因素，見表2。

表2 AD發病的危險因素分析

3 討論

本研究結果發現AD組高血壓病、糖尿病、靜止性腦梗死比例和LVH的檢出率較對照組高，高血壓病、糖尿病、靜止性腦梗死、LVH與AD發病密切相關，推測LVH可能是獨立于高血壓的AD臨床前危險因素。

目前關于LVH與癡呆相關性的結論并不肯定。以往有研究發現LVH與認知沒有關系，近幾年越來越多的學者提出LVH是獨立于糖尿病、冠心病、高血壓病、高脂血癥、煙酒嗜好、抑郁情緒與認知相關的危險因素[6]，控制高血壓以及逆轉左心室肥厚被提出是預防AD防止AD惡化的新途徑。著名的多民族動脈粥樣硬化研究(MESA)發現左心室肥厚質量指數與認知功能相關，左心室質量體積可以獨立預測癡呆和認知功能下降，而左心室功能無此相關性[7]，去年的一項薈萃分析發現LVH與認知功能相關，并獨立于高血壓病對認知的影響，無論是高血壓病群體還是非高血壓病群體，這種相關關系均存在，心臟早期結構和功能改變如LVH可以獨立預測癡呆和認知功能下降[8]。今年在線發表的一項薈萃分析，提出記憶受損和執行管理能力下降與LVH關系最密切，這種相關性不依賴血壓水平、主動脈硬化和降血壓藥物的使用[9]。我們的實驗結果也提示LVH可能參與了AD的發病，是一種早期預測有心血管疾病的患者發展成為AD的臨床指標。

左心室肥厚導致癡呆可能機制：①左心室肥厚加重腦白質損害是最重要的機制，腦白質病變在左心室肥厚患者中更常見，研究非發現射血分數減少和舒張功能障礙與白質高信號(WMH)有關，白質高信號是血管來源的，和AD的病理改變并存，AD患者WMH體積最大，遺忘型MCI患者表現出介于AD和正常認知功能對照之間中等體積大小的WMH，有學者曾經提出白質高信號可以獨立預測AD[10]。②左心室肥厚還可能通過血液動力學改變影響認知，左心室肥厚收縮期、舒張期左心室功能下降，LVH時心搏出量減少，引起全身血液灌流不足，大腦對缺血最敏感，另外血液動力學改變更容易造成血栓形成。心臟輸出量減少腦血流量還增加Aβ沉積、減少Aβ清除加重AD的惡化[11]。③與左心室肥厚相關的心肌纖維化含有一種導致心律失常的酶底物，最常導致心房纖顫，房顫又是容易導致心源性腦栓塞且被證明與認知損害密切相關[12]。④左心室肥厚常常是高齡患者，年齡也是認知下降的獨立危險因素，與年齡相關的動脈硬化與腦小血管病關系密切，而目前認為腦小血管病也是AD的發病原因，有研究對4629例AD患者尸檢進行大腦病理分析，發現32%有嚴重影響認知功能腦血管病，48%有腦小血管病[13]。與左心室肥厚相關的心血管疾病改變了海馬區域微循環系統，導致海馬體積縮小從而影響認知[14]。⑤還可能的機制是LVH促進了神經病理炎性反應，房顫、心衰和動脈粥樣硬化的慢性炎性反應也很常見，中期神經系統炎性反應導致晚期腦容積減少和情景記憶受損[15]

綜上所述，LVH在AD群體中比例更高，左心室肥厚就像心血管疾病和AD之間的橋梁，它可能獨立預測心血管疾病患者AD的發生，逆轉左心室肥厚改善心肌重構的藥物在某種程度上可能延緩AD的發生，為AD的早期預防和治療提供了新的可能。