左西孟旦治療老年擴張型心肌病合并腎功能不全患者的療效和安全性分析

何浪 陳志平 陳宇寧 許崢貴 欣明花 鐘誠 沈法榮

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一類既有遺傳又有非遺傳原因造成的心肌病，可導致進行性收縮功能障礙、惡性心律失常、血栓栓塞甚至猝死，是心力衰竭的第三位原因。由于長期腎血流灌注不足，DCM患者易合并不同程度的腎功能不全，該類患者對抗心力衰竭治療效果差。尤其是老年患者，一旦出現腎功能不全，心力衰竭進程加速，預后不佳。左西孟旦是一種新型的正性肌力藥物，國外已有研究證實，左西孟旦不但增加心肌收縮力，同時能擴張外周血管，增加重要臟器血流灌注，改善腎功能[1]。為此，我們對左西孟旦治療老年DCM合并腎功能不全患者的安全性和有效性進行了研究，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年12月至2017年12月在我院心內科住院的老年DCM合并腎功能不全患者32例，納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）超聲心動圖證實左心室收縮功能降低[左心室射血分數（LVEF）＜40%]，左心室舒張末期內徑增加（女性≥50mm或男性≥55mm），紐約心臟協會（NYHA）心功能分級標準Ⅲ～Ⅳ級；（3）經冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA排除冠心病、缺血性心肌病；（4）輕中度腎功能損傷，即腎小球濾過率（eGFR）30～90 ml/（min·1.73m2）。排除標準：（1）病毒性心肌炎、心臟瓣膜病、心包疾病、肥厚型心肌病或限制型心肌病擴張期等；（2）心源性休克、嚴重低血壓（收縮壓＜90 mmHg，1mmHg=0.133 kPa）、竇性心動過速（心率＞120次/min）、病態竇房結綜合征或Ⅰ度以上房室傳導阻滯；（3）腎病綜合征、急慢性腎炎等腎臟病史。32例患者中，男18例，女 14 例，年齡 60～79（68.5±5.9）歲；NYHA 分級Ⅲ級21例，Ⅳ級11例。其中采用左西孟旦治療的16例作為觀察組，多巴酚丁胺治療的16例作為對照組，兩組患者年齡、性別、NYHA分級及利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、洋地黃類藥物應用情況等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1.2 方法 兩組患者在常規抗心力衰竭藥物治療基礎上，觀察組采用左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司）治療，初始負荷量為 6～12μg/kg，靜脈推注（＞10 min），隨即以0.05～0.20 μg/（kg·min）靜脈泵入，持續24h；對照組采用多巴酚丁胺（浙江瑞新藥業股份有限公司）治療，以5μg/（kg·min）靜脈泵入，持續24h。兩組用藥過程中根據患者血壓、心率情況調整劑量。兩組患者治療前均測定心率、血壓、血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、LVEF等指標，評估eGFR，用藥期間均監測血壓及心率，觀察不良反應發生情況；1周后重復監測上述指標。

1.3 統計學處理 采用SPSS 18.0統計軟件，正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數和四分位間距描述，組間比較采用秩和檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后各項指標比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較

由表2可見，治療前兩組各項指標比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后觀察組LVEF、Scr、eGFR水平明顯高于對照組，NT-proBNP水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者治療后血壓、心率比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者不良反應發生情況比較 觀察組患者不良反應發生率為18.7%（3/16），其中低血壓2例、竇性心動過速1例，予以減慢泵入速度或暫停用藥后改善。對照組不良反應發生率為12.5%（2/16），其中室性期前收縮1例、心率明顯增快1例，減量后均緩解。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

老年DCM常伴有不同程度的腎功能損害，可使心力衰竭患者病死率上升2倍。雖然近年來心力衰竭的診治得到了長足的發展，但隨著DCM進行性加重，老年患者對血管擴張藥物及利尿劑不耐受或反應差，傳統的正性肌力藥如磷酸二酯酶抑制劑，長期應用增加心肌耗氧量，誘發心律失常；大劑量利尿劑的使用往往增加腎功能負擔，因此其心力衰竭治療是一個非常棘手的問題[2]。

左西孟旦是新一代鈣離子增敏劑，在不提高心肌細胞內鈣離子濃度的前提下，在心臟收縮期可以結合肌鈣蛋白并改變其構象，穩定興奮收縮偶聯，最終增強心肌收縮力，即鈣增敏作用；在舒張期與肌鈣蛋白解離，鈣增敏作用消失，不影響心肌的松弛。左西孟旦不僅通過開放血管平滑肌細胞的鉀通道而擴張動脈，改善血流動力學，減輕心臟前后負荷，還能促進一氧化氮的合成，擴張冠狀動脈，增加心肌氧供[1，3]。其最大臨床應用優勢是增加心肌收縮力的同時，不僅不增加心肌氧耗，還能改善心肌代謝[4]。基于上述機制，左西孟旦被推薦應用于DCM患者。但也有研究指出，左西孟旦雖能改善心力衰竭患者癥狀，但不能改善生存率及預后。本研究結果表明，左西孟旦治療DCM的臨床療效優于多巴酚丁胺，且可明顯改善患者的血流動力學及心功能。

針對老年DCM合并腎功能不全患者，本研究結果顯示相對于治療前及對照組，左西孟旦治療后腎功能指標（Scr、eGFR）明顯改善。這與目前國內外的研究報道相一致[5-6]。可能與以下機制有關：（1）腎臟灌注壓（尤其是平均動脈壓）的降低是促進腎功能惡化的重要因素。左西孟旦可激活腎入球小動脈血管平滑肌的ATP敏感性K+通道開放，導致細胞動作電位時程縮短，細胞膜超極化，抑制Ca2+內流，同時可激活Na+-Ca2+交換體將鈣排出，使細胞內的Ca2+減少引起血管擴張，從而增加重要臟器（尤其是心臟和腎臟）血液灌注，如增加腎臟灌注可增加Scr及NT-proBNP的排出，保護腎功能[7]。（2）左西孟旦還可逆轉血管緊張素Ⅱ介導的腎小球系膜細胞收縮，通過增加腎小球毛細血管表面積提高GFR[8]。

左西孟旦的不良反應主要表現為低血壓和室性心律失常，而心力衰竭急性發作患者多為低血壓狀態或易于頻發室性期前收縮。使用左西孟旦過程中，若患者出現低血壓或室性心律失常，調整劑量或者同時予以多巴胺升壓或胺碘酮改善心律失常治療，通常可繼續使用左西孟旦。本研究觀察到左西孟旦不良情況發生率與多巴酚丁胺相似。

綜上所述，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦應用于老年DCM合并腎功不全患者，在改善心功能的同時，可改善腎功能，且不增加惡性心律失常，而血壓和心率無明顯異常，證實了其安全性及有效性。國內外指南已將其列為Ⅱa類（B級證據）[9]，為老年DCM并腎功能不全的治療提供了更多選擇。但本研究局限于樣本量較少，且觀察時間不長，遠期效果及安全性有待于更大樣本量延長觀察時間以進一步證實。